[發明專利]PEI包裹的雙模態造影劑四氧化三鐵-氫氧化釓磁性納米顆粒的制備

有效

• 申請號: 201310354337.8
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN103405792A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 史向陽;蔡紅東;溫詩輝;沈明武;安瀟
• 申請（專利權）人: 東華大學;上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/18
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

技術領域

本發明屬于模態磁性納米顆粒的制備領域，特別涉及一種PEI包裹的雙模態造影劑四氧化三鐵-氫氧化釓磁性納米顆粒的制備。

背景技術

目前癌癥已成為人類最為致命的“殺手”之一，由于惡性腫瘤的局部浸潤和遠處轉移特性，癌癥的治療效果和治療費用與病癥的發現時期密切相關。因此，腫瘤的早期檢測是治療癌癥的關鍵。而分子影像學則可在腫瘤早期還未出現臨床癥狀時檢測到病變分子生物學特性，如癌前分子改變、基因變化等腫瘤標志物，實現腫瘤的早期檢測與治療。近年來，隨著納米技術的發展，納米醫學（Nanomedicine）這一新興領域得到了人們廣泛的重視和極大的研究興趣，例如細胞分離、藥物傳遞、癌癥的靶向診斷和治療、分子手術、醫學成像和納米機器人等。因此，應用納米科學與技術發展高準確率的癌癥早期診斷分子影像活體成像技術顯得越來越重要。目前最為常用的分子影像學技術有X-射線斷層成像（X-ray?computed?tomography,CT）、磁共振成像（magnetic?resonance?imaging,MRI）、核醫學成像（包括正電子發射斷層成像（positron?emission?tomography,PET）和單光子發射斷層成像(single?photon?emission?computed?tomography,SPECT））、光學分子成像（包括激發熒光斷層成像（fluorescence?molecular?tomography,FMT）和生物發光斷層成像（bioluminescence?tomography,BLT））。為達到和體內組織反襯的效果，這些醫學成像技術通常需要適當的納米顆粒作為造影劑輔助腫瘤的早期診斷。而MRI是上世紀七十年代發展起來的一項先進醫學成像診斷技術，已廣泛應用于人體多種疾病的檢測與早期診斷。其優勢在于它的高分辨率（已達到μm級），沒有放射引起的電離損害，同時可獲得解剖及生理信息。這些正是核醫學、CT成像和光學成像的弱點。MRI造影劑用來縮短成像時間，提高成像對比度和清晰度，從1988年第一個MRI造影劑Gd-DTPA（釓-二乙烯三胺五乙酸）投入市場以來，人們對MRI造影劑的研究越來越廣泛，逐漸開始研究具有組織或器官靶向的造影劑，使其能適用于腹部臟器。目前常用的造影劑有兩大類，分別為MRI陽性和陰性造影劑。MRI陽性造影劑除常用的釓Gd³⁺螯合劑外，氫氧化釓（Gd(OH)₃）近年來也被用作MRI陽性造影劑，其優點在于不僅生物相容，而且具有很好的弛豫率；常用的MRI陰性造影劑為超順磁性氧化鐵（Fe₃O₄）納米顆粒。

而超支化聚乙烯亞胺（Polyethyleneimine，PEI）不僅能夠提高納米顆粒的水溶液分散性，穩定納米顆粒用于醫學成像，而且有眾多的表面氨基，可用于納米材料表面的進一步官能化修飾。例如，Cai等用PEI包裹合成氧化鐵磁性納米顆粒，合成的Fe₃O₄-PEI納米顆粒尺寸可控（11-22nm），能夠長時間地分散在水溶液中，沒有團聚現象發生；而且形成的Fe₃O₄-PEI表面有眾多的氨基，還可進一步功能化和改性，如進行PEG（聚乙二醇）化、乙酰化和羧基化修飾以提高其穩定性以及生物相容性。得到的Fe₃O₄-PEI-PEG納米顆粒還具有很好的弛豫率，因此在MRI成像診斷中有潛在的應用價值（Cai,H.;An,X.;Cui,J.;Li,J.;Wen,S.;Li,K.;Shen,M.;Zheng,L.;Zhang,G.;Shi,X.Facile?hydrothermal?synthesis?and?surface?functionalization?of?polyethyleneimine-coated?iron?oxide?nanoparticles?for?biomedical?applications.ACS?Applied?Materials&Interfaces,2013,5,1722）。

檢索國內外有關PEI包裹的雙模態造影劑四氧化三鐵-氫氧化釓磁性納米顆粒合成的文獻和專利結果表明，用一步水熱合成法合成的Fe₃O₄-Gd(OH)₃-PEI納米粒子并對其表面有效地修飾后用于體內T₁和T₂MRI雙模態成像的研究，還未見相關報道。

發明內容