[發明專利]一種新型腫瘤顯像劑(99m)TC?HYNIC/EDDA?TMTP1的制備與應用

有效

• 申請號: 201310354068.5
• 申請日: 2013-08-10
• 公開（公告）號: CN104208727B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 馬丁;王世宣;朱小華;奚玲;李飛
• 申請（專利權）人: 深圳市奧尼克斯基因技術有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域：

本發明涉及一種新型腫瘤顯像劑^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1的制備與應用，其技術特征包括： ^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1的標記制備、產物純化及質量控制，TMTP1能夠靶向識別高轉移腫瘤原發灶及轉移灶，將其標記放射性核素^(99m)TC后應用單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)儀器能夠對高轉移腫瘤原發灶及轉移灶進行分子顯像。而且^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1在體內能夠很快的經過腎臟清除，安全性高。

二、背景技術：

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的首要疾病，2000年我國居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥，預計到2020年每年將有2000萬起新的癌癥病例，而癌癥患者死亡人數將突破1000萬人?，F在實體腫瘤患者治療方式仍以手術切除為主，輔以化療、放療和分子靶向治療。而癌癥患者的治療關鍵是早發現、早干預。影像學檢查CT/MR/PET/B超和實驗室檢查已經成為臨床醫生診斷早期腫瘤的依據，但是現有的診斷方法特異度及敏感度仍有不足之處，尋找一種特異的診斷方法依然是每一位科研工作者不懈追求的方向。

TMTP1是利用細菌鞭毛肽庫展示技術高轉移前列腺癌細胞系PC-3M-1E8和不轉移前列腺癌細胞系PC-3M-2B4進行四輪正負篩選，免疫熒光法體外驗證特異地與PC-3M-1E8細胞親和的細菌克隆獲得重復性序列(NVVRQ)，我們對多肽序列進行改造增加其在體內的穩定性TMTP1G(CGNVVRQGC)二硫鍵成環。體內實驗驗證TMTP1對高轉移腫瘤細胞有高親和性而對低轉移腫瘤細胞低親和性。體內實驗驗證TMTP1能夠靶向于高轉移腫瘤的原發灶及微轉移灶。我們實驗室利用TMTP1的腫瘤的靶向性將其連接白喉毒素(DT390-triTMTP1)及NBD(TMTP1-TAT-NBD)發現其能夠攜帶DT390及NBT靶向地到達腫瘤部位，抑制腫瘤的生長及轉移。

分子診斷已成為許多惡性腫瘤靶向治療及預后判斷的主要指標，如乳腺癌HER2，ER和PgR2陽性的病人可以選擇赫塞丁Trastuzumab及雌激素受體拮抗劑等。腫瘤血管VEGF receptor如果表達陽性，可以選擇貝伐單抗抑制血管生成。奧曲肽和RGD多肽是目前臨床應用最經典的分子診斷及治療的多肽。 ^(99m)Tc-EDDA/HYNIC-TOC那能夠很好的診斷神經分泌型腫瘤如胰腺癌、腦膠質瘤等，[¹⁸F]Galacto-RGD 能夠對新生血管能力強的腫瘤進行診斷。

^(99m)TC是核醫學應用最廣泛的放射性核素，達到80％，而且半衰期只有6小時，射程短安全性高。所以我們選擇將TMTP1標記放射性核素^(99m)TC，期望尋找一種對高轉移腫瘤原發灶及轉移灶診斷的分子顯像劑。

三、發明內容：

基于以上高轉移腫瘤原發灶及轉移灶的診斷需求及技術背景，本發明將公開一種基于TMTP1標記放射性核素的化學結構式、標記方法和純化方案，其發明名稱為一種新型腫瘤顯像劑^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1的制備與應用。通過該標記方法及方案能夠獲得一種新型的核醫學腫瘤靶向分子診斷顯像劑

^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1，利用此顯像劑可以對高轉移腫瘤原發灶及轉移灶進行顯像診斷。并可以指導臨床應用TMTP1衍生的分子靶向治療藥物。

本發明的技術方案是：核醫學腫瘤靶向顯像劑^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1.該化合物有高轉移腫瘤靶向肽TMTP1(GCGNVVRQGC)，雙功能螯合劑HYNIC(6-肼基煙酸)和共配體EDDA(乙二胺-N，N′-二乙酸)組成。所述

(^99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1標記方法為：混合溶液10ug HYNIC-TMTP1、10mgEDDA、20mgtricine[三(羥甲基)甲基甘氨酸]1ml0.2M PBS(PH＝7.0)、5.5mci Na^99mTcO₄在1ml生理鹽水中、20ul0.1N sncl₂在反應條件95℃中反應15min，自然冷卻至室溫。