[發(fā)明專利]多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310353735.8
• 申請(qǐng)日: 2013-08-14
• 公開（公告）號(hào): CN104371098A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林美娜;陳曉萌;趙宣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京鍵凱科技有限公司
• 主分類號(hào): C08G65/48
• 分類號(hào): C08G65/48;C08J3/075;C08L71/08;A61K47/34;A61L17/00
• 代理公司: 北京嘉和天工知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多分支親水性聚合物-異氰酸酯衍生物，尤其是多臂聚乙二醇-異氰酸酯衍生物、其制備方法以及其自身所形成的凝膠。

背景技術(shù)

聚乙二醇是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物，它可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化工等眾多領(lǐng)域。聚乙二醇能夠溶解于水和許多溶劑中，且該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。

在聚乙二醇的應(yīng)用中，端基起著決定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子鏈段不僅局限于端羥基，通過(guò)引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以極大地拓寬聚乙二醇的應(yīng)用范圍。使它在有機(jī)合成、多肽合成、高分子合成及藥物的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。

聚乙二醇活性衍生物在很多文獻(xiàn)中均有報(bào)道。美國(guó)專利No.5252714描述了線性聚乙二醇的丙醛衍生物。美國(guó)專利No.5672662描述了制備線形聚乙二醇的丙酸和丁酸以及它們的N-羥基丁二酰亞胺酯。美國(guó)專利No.5643575描述了一種U形結(jié)構(gòu)的聚乙二醇衍生物。日本專利JP11263834A描述了線性聚乙二醇丙胺衍生物。美國(guó)專利No.6664331描述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美國(guó)專利No.6864327描述了直鏈聚乙二醇異官能團(tuán)衍生物的制備方法。

目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質(zhì)、多肽以及其他治療藥物結(jié)合以延長(zhǎng)所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，聚乙二醇及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將聚乙二醇鍵合到藥物分子的嘗試在近十幾年中得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，在許多批準(zhǔn)藥品中被廣泛使用，如PEGasys，它是一種α-干擾素與聚乙二醇的結(jié)合物,表現(xiàn)出了更長(zhǎng)的循環(huán)半衰期和更好的治療效果。

作為一種安全的、無(wú)副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制備新型醫(yī)療器械中得到廣泛應(yīng)用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近幾年在美國(guó)或歐洲上市的新型醫(yī)療器械。它們都應(yīng)用了一種多臂聚乙二醇。

在藥物修飾方面，相對(duì)于直鏈型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多個(gè)端基，進(jìn)而具有多個(gè)藥物連接點(diǎn)、可以分在多個(gè)藥物分子的優(yōu)勢(shì)。目前，多臂聚乙二醇廣泛應(yīng)用于多肽和小分子藥物的聚乙二醇化修飾。美國(guó)專利No.5767284描述了一種多臂聚乙二醇的N-羥基琥珀酰亞胺酯衍生物。中國(guó)專利CN1569892A公開了一種新型的多臂樹杈型聚乙二醇與蛋白質(zhì)或多肽的結(jié)合物及其制備方法。美國(guó)專利No.6730334描述了一種多臂聚乙二醇的嵌段共聚物。美國(guó)專利No.8012488描述了一種以肽鏈為中心的多臂聚乙二醇的異官能團(tuán)衍生物。本公司在專利CN101724144A中公開了以季戊四醇和寡聚季戊四醇為中心的新型多臂聚乙二醇及其制備方法和應(yīng)用。在醫(yī)療器械應(yīng)用上，多臂聚乙二醇可以作為交聯(lián)劑，應(yīng)用于制作凝膠。這些凝膠可在醫(yī)療器械中作為粘合劑、防滲漏劑、防粘連劑和止血材料。

有機(jī)異氰酸酯是一類含有-N=C=O官能團(tuán)的有機(jī)化合物，該官能團(tuán)具有很高的反應(yīng)活性，可與水、醇、胺、羧酸、酚、硫醇、硫酚、氨基甲酸酯、脲等含有活潑氫的化合物反應(yīng)，形成各種功能性化合物。由于-N=C=O官能團(tuán)的高反應(yīng)活性，而這些反應(yīng)又寓于生成的化合物各種不同的功能特性，使有機(jī)異氰酸酯類化合物被廣泛用作農(nóng)藥、醫(yī)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的合成中間體。

本發(fā)明的目的在于提供的一種新型的多分支親水性聚合物的異氰酸酯活性衍生物，尤其是多臂聚乙二醇-異氰酸酯活性衍生物。與直鏈型聚乙二醇相比，這種活性衍生物的異氰酸酯端基負(fù)載率得到很大提高，并且在不影響異氰酸酯高反應(yīng)活性的同時(shí)，由于高分子載體的存在，能夠增加異氰酸酯基團(tuán)的穩(wěn)定性。異氰酸酯端基的高反應(yīng)活性使這種多分支親水性聚合物的活性衍生物可以用于藥物修飾，增加藥物水溶性，提高藥物穩(wěn)定性；并且，當(dāng)連接基團(tuán)中包含酯鍵、酰胺鍵等可水解化學(xué)鍵鍵時(shí)，可以用于藥物緩釋體系，提高藥物在生物體內(nèi)的半衰期，靈活選擇連接基團(tuán)還可以控制藥物緩釋速度，這使這種異氰酸酯活性衍生物在藥物制劑方面有很好的應(yīng)用前景。