[發(fā)明專利]一種普拉格雷鹽及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310352201.3
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104370934A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 許煒;方干;王舉波;武文舉;張席妮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07C65/11;C07C51/41
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技術(shù)領域

本發(fā)明涉及血小板抑制劑普拉格雷（Prasugrel）帕莫酸鹽及其制備方法。?

背景技術(shù)

式I所示結(jié)構(gòu)的化合物為血小板抑制劑普拉格雷的母體結(jié)構(gòu)，化學名稱為：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，由第一三共和禮來兩公司共同開發(fā)，2009年2月，由歐盟委員會批準用于預防已接受急診和將進行延遲經(jīng)皮冠脈干預術(shù)的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。?

通常，使用藥用化合物的藥學上可接受的鹽，對血小板抑制劑普拉格雷例如式I化合物而言也是如此，這使得制備此類化合物的藥學上可接受的鹽尤為重要。?

美國專利US6693115B2保護了式I化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽及其的制備方法。專利WO2009066326A2公開了式I化合物的氫溴酸、苯磺酸、草酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸鹽等。專利WO2009062044A2公開了式I化合物的酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、氫碘酸、乙酸、丙酸、己酸、庚酸、甲酸、丙二酸鹽等。中國專利CN101177430A中公開了式I化合物的硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。中國專利CN101255169中公開了式I化合物的富馬酸、丁二酸、酒石酸、水楊酸、乙酰水楊酸、磷酸等藥用鹽形式。中國專利CN101985450公開了式I化合物包括胱氨酸、天冬酰胺酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、酪氨酸等一系列氨基酸鹽及其制備方法。?

對藥用鹽形式，具有良好的穩(wěn)定性與低的吸濕性非常關鍵。而目前公開的普拉格雷的各種鹽形式，基本未給出較為詳細的評測。因此，繼續(xù)篩選新類型的藥學上可接受的鹽，尤其是具有良好穩(wěn)定性及低吸濕性的鹽仍然相當重要。?

發(fā)明內(nèi)容

為了彌補現(xiàn)有技術(shù)不足，得到藥學上可接受的且具有良好穩(wěn)定性及低吸濕性的普拉格雷?鹽，我們對酸根進行了篩選，發(fā)現(xiàn)普拉格雷帕莫酸具有高熔點、良好穩(wěn)定性和較低吸濕性，可作為抗血小板新藥。因此，本發(fā)明提供了一種新的普拉格雷帕莫酸鹽及其制備方法。?

本發(fā)明的普拉格雷帕莫酸鹽化合物，具有式Ⅱ所示的結(jié)構(gòu)：?

本發(fā)明還公開了普拉格雷帕莫酸鹽化合物的制備方法，包括以下步驟：將普拉格雷與帕莫酸按1:0.9～1.1的摩爾比在有機溶劑中反應，反應溫度為0～100℃，反應時間為1～24小時，然后從反應液中收集普拉格雷帕莫酸鹽。?

所述的有機溶劑包括醇、酮、腈類及呋喃類溶劑一種或其任意混合溶劑。?

所述的醇可選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、三氟乙醇等，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇；酮可選自丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮等酮，優(yōu)選丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮；腈可選自乙腈、丙腈等，優(yōu)選乙腈；醚類可選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚等，優(yōu)選四氫呋喃。?

有機溶劑的用量以能溶解普拉格雷游離堿為宜。?

優(yōu)選的，上述制備方法中，先將普拉格雷游離堿溶解于上述有機溶劑中，再將帕莫酸溶解于同樣的有機溶劑中，并滴加到普拉格雷游離堿溶液中進行反應。?

所述的普拉格雷游離堿和帕莫酸的摩爾比為1:0.9～1.1，優(yōu)選1:1.05。?

所述的反應溫度為0～100℃，優(yōu)選25～50℃。?

本發(fā)明的普拉格雷帕莫酸鹽化合物，在使用Cu-Kα輻射檢測的X-射線粉末衍射圖譜中（圖1），衍射角2θ值（度）在3.25,6.45,9.72,10.39,10.93,12.33,13.06,13.55,16.26,17.09,17.39,19.31,19.77,21.10,22.22,22.96,23.65,25.06,25.95±0.2處有衍射峰。?

該XRPD檢測設備及方法為：?

X-射線衍射儀：X′Pert?Pro?MPD(Multi-Purpose?Diffractometer)?

光管類型：Empyrean?XRD?tube?Cu?LFF?HR?

電壓電流：45kV，40mA?

測角儀：PW3050/60立式測角儀，半徑240mm?

狹縫：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm?

探測器：X′Celerator超能探測器?

掃描范圍(2θ)：3.0-40.0°?

步長(2θ)：0.0167°?

每步計數(shù)時間：20s?