[發明專利]頭孢美唑晶型及其制備方法及一種含有頭孢美唑的藥物組合物

有效

• 申請號: 201310350113.X
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104370942B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 陳碧;陳竹青
• 申請（專利權）人: 山東信立泰藥業有限公司;深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙)44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明屬于藥物化合物的制備領域，特別涉及一種頭孢美唑新晶型及其制備方法及一種含有頭孢美唑新晶型的藥物組合物。

背景技術

頭孢美唑鈉，CAS號：56796-39-5，英文名cefmetazole，化學名(6R,7S)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式C₁₅H₁₆N₇O₅S₃Na，分子量493.52。

頭孢美唑鈉為第二代半合成頭孢菌素，由日本三共公司開發，產品于1980年上市，并于1992年進入中國，商品名先鋒美他醇。其對陰性桿菌產生的光譜β-內酰胺酶有較好的穩定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對本品有較好的敏感性，金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他不拉漢菌對本品高度敏感，對脆弱擬桿菌有較好的抗菌活性，腸桿菌屬、假單胞菌屬、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌對本品不敏感或耐藥。臨床上用于由敏感菌引起的呼吸系統感染、膽道感染、腹膜炎、泌尿系感染等疾病的治療。

頭孢美唑(CAS56796-20-4)是制備頭孢美唑鈉的重要中間體，工業生產中，頭孢美唑鈉多由頭孢美唑與堿性鈉鹽（如異辛酸鈉）成鹽制備得到，生產涉及頭孢美唑的投料，因此，頭孢美唑的質量很大程度上決定了頭孢美唑鈉的質量。

另外，頭孢美唑也具有直接制備成藥物組合物的前景，中國專利CN201110089578.5、CN200910026797.1均公開了頭孢美唑與堿性輔料混合制備粉針劑的技術方案，頭孢美唑產品各項質量指標可以直接影響頭孢美唑藥物組合物的質量。

文獻:頭孢美唑及其中間體7-MAC的合成工藝研究（河北醫科大學碩士畢業論文）中公開了一種頭孢美唑的制備方法，所得頭孢美唑的熔點為125-126℃，依據該法制備得到的頭孢美唑晶型粒徑較小，難于過濾，干燥后所得晶體粒徑不均一，且產品呈細粉狀態，流動性不佳。

專利CN201110281291.2公開了一種頭孢美唑的制備方法，該法具有產率高，生產成本低等優點，經發明人重復，依據該法制備得到的頭孢美唑晶型也存在粒徑不均的缺陷，干燥后所得晶體呈細粉狀態，流動性不佳，不利于后續生產。

目前市售的頭孢美唑也呈細粉狀，粒徑極不均一，產品堆密度小，流動性差，給后續的轉運、分裝、混合、帶來了極大不便，增加了設備和人力成本。另外，在與堿性輔料混合制備藥物組合物時，混合不均勻也會使得藥物組合物的質量受到影響。

因此，尋找一種合適的頭孢美唑的晶型尤為重要。發明人從解決現有技術存在的不足出發，通過大量實驗首先篩選出一種制備頭孢美唑晶型的新方法，通過對該法得到的頭孢美唑晶型進行深入研究時令人驚奇的發現，使用新方法制備得到的頭孢美唑晶型是一種區別于現有技術的新晶型，該晶型呈顆粒狀，粒徑均勻，流動性好，給后續生產和運輸帶來便利，更重要的是，該晶型具有穩定性高的優點，符合長期儲存的要求。

發明內容

本發明的第一個目的在于克服現有技術的缺點，提供一種新的頭孢美唑晶型，該晶型顆粒狀，具有粒徑均勻、流動性好、穩定性好等優點。

所述頭孢美唑晶型的特征在于：該晶型的X射線粉末衍射圖中以2θ角表示在4.3、7.7、10.7、13.1、18.6、19.6、21.0、22.8、25.3和27.1處有峰，誤差為±0.2。

所述頭孢美唑晶型的特征在于：該晶型還在12.6、13.4、14.0、14.6、18.2、25.9、28.5處有峰，誤差為±0.2。

所述晶型的DSC差熱分析譜圖中，在145-170℃之間有放熱峰，其峰值為163.2℃；所述晶型的熔點為148.5-149.5℃；TG譜圖顯示，所述頭孢美唑晶型樣品在160℃前未發生明顯質量變化。

本發明的另一目的在于提供一種制備頭孢美唑晶型的方法，依據該方法可以制備得到本發明所述頭孢美唑晶型。

盡管重結晶是領域內公知獲得晶型的主要手段之一，但是通過普通的重結晶方法制備得到的頭孢美唑晶型呈粉末狀，流動性極差，穩定性也不佳，本發明所述的特定頭孢美唑晶型的制備，涉及具體溶劑體系，特定的操作步驟，具體的溫度條件和攪拌速度等。具體的，所述頭孢美唑晶型的制備方法包含如下步驟：