[發(fā)明專利]去氧紫草素的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310350032.X
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN103622937A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設計）人: 尹一兵;張雪梅;張帥;胥文春;劉宇思
• 申請（專利權）人: 重慶醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本研究涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及中藥單體去氧紫草素(5，8-二羥基-2-(4-甲基-3-苯基)-1，4-萘二酮)作為組氨酸激酶VicK抑制劑的應用。?

背景技術

雙組份系統(tǒng)(two-component?system，TCS)是存在細菌內的主要信號傳導系統(tǒng)，不僅參與了細菌的基本生命活動，更重要的是與很多病原菌的致病與耐藥密切相關。細菌的TCS系統(tǒng)具有以下兩個特點：不同種類細菌中組氨酸激酶和反應調節(jié)子具有明顯的同源性，尤其是活性中心的氨基酸殘基，因此這種系統(tǒng)調控的方式在細菌中具有普遍性。TCS調控系統(tǒng)是細菌(主要是革蘭陽性菌和少數(shù)革蘭陰性菌)所特有的，哺乳動物中不具有這種信號轉導機制。因此，組氨酸激酶成為近年關注的新的作用靶點。?

肺炎鏈球菌共有13對TCS，其中組氨酸激酶VicK/R作為必需的TCS，不僅影響毒力、感受態(tài)的形成，同時也與細菌生物被膜形成有關，VicK/R為細菌生存所必須，如果抑制其活性可導致細菌死亡。同時，在芯片分析中發(fā)現(xiàn)，VicK/R的表達減少后，有10個簇的49個基因的表達受到影響，這些基因涉及轉運、熱休克、細胞表面等等重要的功能。所以，VicK/R是肺炎鏈球菌的重要靶標，針對它設計的特異性阻斷劑很有可能成為研究和治療肺炎鏈球菌的潛在藥物。?

目前已報道的以組氨酸激酶VicK為靶點的抑制劑包括針對金黃色葡萄球菌的(Takafumi?Watanabe，et?al，Antimicrob?Agents?Chemother.2012July；56(7)：3657-3663.)；針對枯草芽孢桿菌的(KaneyoshiY，et?a1，Biosci?Biotechnol?Biochem，2001，65(10)：2306-2310)等。這說明VicK抑制劑應用于臨床治療肺炎鏈球菌相關的細菌感染應該有廣闊的應用前景。?

去氧紫草素(5，8-二羥基-2-(4-甲基-3-苯基)-1，4-萘二酮)購自百靈威科技有限公司(http：//wwwjkchemical.com/)有文獻報道去氧紫草素具有抗癌活性，(Rajasekar?S，et?al，J?Ethnopharmacol.2012Nov21；144(2)：335-45.)并能誘導人早幼粒白血病細胞的凋亡(YoonY，et?al，PlantaMed.1999Aug；65(6)：532-5.)(Wang?R，Expert?Opin?Ther?Pat.2012Sep；22(9)：977-97.)但是至今未見任何該藥物作為抗菌劑的報導1?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供中藥單體去氧紫草素的新用途，所述的用途是在體外作?為組氨酸激酶VicK抑制劑或者在制備組氨酸激酶VicK抑制劑中的應用。?

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述的組氨酸激酶VicK抑制劑用于金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和/或肺炎鏈球菌抗菌劑，優(yōu)選的，作為肺炎鏈球菌抗菌劑。?

在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述的肺炎鏈球菌抗菌劑為耐青霉素肺炎鏈球菌抗菌劑。?

在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述的抗菌劑僅包含中藥單體去氧紫草素或者僅包括中藥單體去氧紫草素和青霉素作為藥物活性成分。?

在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述的抗菌劑包括藥學上可接受的載體，優(yōu)選的，所述的抗菌劑為選自口服液、片劑、膠囊劑的口服劑型。?

本發(fā)明提供了中藥單體作為肺炎鏈球菌組氨酸激酶抑制劑的新用途。中藥單體去氧紫草素的化學結構式表1所示：?

表1：具有抗菌活性的藥物結構式?

CAS：43043-74-9購自百靈威科技有限公司(http：//www.ikchemical.com/)?

該中藥單體經過體外激酶活性實驗，能夠明顯的抑制VicK的激酶活性；同時，體外抑菌實驗顯示，該中藥單體具有抑菌作用且有明顯的濃度依賴性，本研究的中藥單體可以用作肺炎鏈球菌組氨酸激酶VicK抑制劑。?

附圖說明

圖1：肺炎鏈球菌感染小鼠體內治療試驗結果，其中：NC：陰性對照(菌+PBS)；PNC(青霉素)：陽性對照(菌+青霉素)；去氧紫草素**：藥物(未加菌)：去氧紫草素：實驗組(藥物+菌)?

圖2：藥物對臨床耐青霉素肺炎鏈球菌定植的影響?

圖3：細菌的定植曲線?

具體實施方式

下面結合附圖及實施例對本發(fā)明進行詳細描述。?

實施例1：中藥單體體外激酶活性實驗.?