[發明專利]一種藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201310349848.0
• 申請日: 2013-08-09
• 公開（公告）號: CN103479649A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 包永明;李瑩雪;王靜云;唐琴;安利佳
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P35/00;A61K31/352
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其在制備治療肺癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是目前危害人類健康的主要疾病之一。世界衛生組織的一項研究報告表明，今后20年，新發腫瘤患者人數將由目前每年1000萬增加到1500萬。每年因惡性腫瘤而死亡的人數也將由600萬增至1000萬。據國家衛生部統計，20世紀90年代我國腫瘤發病率已上升為127/10萬，近年來我國每年新增腫瘤患者160-170萬，總數估計在450萬左右。

目前已上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調節劑等，但大多數藥物由于毒性較大，病人不耐受。大量的臨床實踐證明，中醫或中西醫結合能有效治療惡性腫瘤，同時簡化放化療的毒副作用。運用現代醫學手段發現一些活性天然產物能有效抑制腫瘤細胞的生長，有誘導細胞凋亡的作用。目前使用眾多的抗生素和抗腫瘤藥物或直接來源于天然產物，或經結構改造而得。因此安全性高的活性天然產物運用于臨床以治療癌癥具有廣闊的前景，也是目前腫瘤治療領域發展的新方向。

丹參酮(Tanshinone)為丹參根部的乙醚或乙醇提取物，是丹參的主要有效成分，按化學結構分為丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮IIB、隱丹參酮、異丹參酮I、異丹參酮IIA、異隱丹參酮、羥基丹參酮IIA等成分。其中丹參酮ⅡA（Tanshinone?IIA,Tan?IIA）是總丹參酮的主要成分，具有天然抗氧化作用，臨床心血管藥理作用表現在抗動脈粥樣硬化，縮小心肌梗塞面積，降低心肌耗氧量，對血栓形成以及血小板聚集功能有抑制作用，目前主要用于心血管疾病和座瘡的治療。近年來的研究還發現丹參酮ⅡA對多種腫瘤細胞具有增殖抑制和細胞毒作用。流式細胞儀檢測顯示丹參酮ⅡA處理組細胞凋亡指數明顯高于對照組。對丹參酮ⅡA抗小鼠肝癌H22的研究發現，丹參酮ⅡA對小鼠肝癌具有明顯抑制作用。

芹菜素（Apigenin）是一種天然的黃酮類化合物，廣泛存在于水果、蔬菜、豆類、茶葉中，其中芹菜的含量最高。其結構式中的5，7，4’位置的三個羥基和C2C3雙鍵決定其獨特的藥理學效應和生物學特性。近年來，越來越多的研究表明芹菜素可以抑制腫瘤的發生、發展，其對腫瘤的抑制作用主要包括：抑制腫瘤細胞的生長增殖、誘導細胞周期阻滯、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞信號轉導通路、抑制腫瘤的侵襲與轉移、抑制腫瘤血管生成、抗氧化作用、腫瘤預防作用、放療增敏作用、化療增敏作用等。芹菜素作為一種天然、低毒、高效的防治腫瘤的新型藥物具有廣闊的臨床應用前景。

但到目前為止，關于在抗腫瘤中聯合使用丹參酮ⅡA和芹菜素以及二者在抗腫瘤中的協同作用還未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高活性的抗腫瘤藥物組合物及其在制備治療各類癌癥的藥物中的應用。

本發明的藥物組合物含有丹參酮ⅡA和/或其衍生物以及芹菜素和/或其衍生物，優選含有丹參酮ⅡA以及芹菜素。當使用衍生物時，丹參酮ⅡA衍生物優選丹參酮ⅡA磺酸鈉，但并不限于此，還可以是其可藥用的鹽、水合物或其它衍生物。芹菜素的衍生物也可以是其可藥用的鹽、水合物或其它衍生物。

丹參酮ⅡA和芹菜素的結構式分別如式I、Ⅱ所示。

丹參酮ⅡA和/或其衍生物與芹菜素和/或其衍生物的摩爾比優選為50:1-1:50，更優選為10:1-1:10。

本發明的藥物組合物可用于治療各類腫瘤，所述腫瘤包括但不限于肺癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。

本發明的藥物組合物可采用本領域常規的方法制成適于胃腸道給藥或非胃腸道給藥的制劑，優選將該藥物組合物制成胃腸道給藥的制劑，其制劑形式可以為常規片劑、膠囊、控釋或緩釋制劑。

本發明藥物組合物中的丹參酮ⅡA和/或其衍生物與芹菜素和/或其衍生物可以直接混合做成制劑；或分別和相應的輔料混合分別做成制劑，然后再按照本領域常規的方式包裝或結合在一起；或分別和相應的輔料混合后，再混合做成制劑。制劑使用的輔料可采用本領域常規的輔料，但以不和本發明藥物組合物發生反應或不影響本發明藥物組合物的療效為前提。

根據制劑形式和制劑規格的不同，本發明藥物組合物在制劑中的含量可在1-99wt%之間進行調整，優選10-90wt%。此外，本發明藥物組合物的給藥劑量可根據給藥對象、給藥途徑或藥物的制劑形式進行適當變化，但以保證該藥物組合物在哺乳動物體內能夠達到有效的血藥濃度為前提。