[發明專利]奧拉西坦化合物

有效

• 申請號: 201310349191.8
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104370792A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273;A61K31/4015;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及奧拉西坦水合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種水合物的組合物治療理化因素引起的腦損傷，各種腦缺氧和慢性腦功能不全等。對癡呆、休克、老年性精神衰退綜合癥(如記憶衰退、適應性降低、老年虛弱和精神活動障礙等)、低能兒童的大腦發育以及正常人的記憶力、工作效率的提高均有一定療效。

背景技術

奧拉西坦(Oxiracetam，1)，化學名為4-羥基吡咯烷酮-2-乙酰胺,由意大利史克比切姆于1974合成，并于1987年在意人利上市。國內奧拉西坦自1998年上市以來得到了廣泛的應用，目前有膠囊劑、注射劑(小水針)等品種。

奧拉西坦結構式：

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化學名稱：4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

分子式：C6H10N2O3

分子量：158.16

奧拉西坦(Oxiracetam)是一種作用于腦干網狀結構膽堿能的益智藥，該藥主要作用于中樞神經系統，具有選擇性活化復雜的大腦皮質功能。最近的試驗表明，在急性大腦損傷和大腦演化期間受損傷時，奧拉西坦能恢復復雜的大腦皮層的功能和活性，并且還能促進大腦的新陳代謝，提高大腦對ATP的接受能力，促進蛋白質的合成。

臨床上主要適用于治療腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智能障礙的治療。包括健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等，經臨床試驗比較：奧拉西坦對磷酯酰膽堿和磷酯酰乙醇胺合成的促進作用更強于吡拉西坦促進腦代謝，奧拉西坦無興奮或鎮靜作用，不影響自主神經系統的功能，耐受性好。近十年來，國內外應用奧拉西坦治療各種病理狀態下的顱腦損傷、缺氧和慢性腦功能不全，尤其是癡呆、老年精神衰退綜合征、低能兒童大腦發育等取得了較好的療效。

用法及用量：口服：每次800mg，每日2次，重癥每日2-8g。靜脈滴注：每日一次，每次4-6g，用前溶入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100-250ml中，搖勻后靜脈滴注。可酌情增減用量。用藥療程為2-3周。國外上市奧拉西坦注射液的用藥劑量范圍為每日2-8g，但國內尚無低于4g、高于6g的用藥經驗。不良反應和注意：據國外文獻報道，奧拉西坦的不良反應少見，偶見皮膚瘙癢、惡心、神經興奮、頭暈、頭痛、睡眠紊亂，但癥狀較輕，停藥后可自行恢復。規格：片劑：0.4g；針劑：1g/5ml。

奧拉西坦制備方法較多：

US4824861，JP62026267，US5276164，US4118396，化學工程與裝備，2010，（12）：71；四川生理科學雜志，2010,32（3）：108等等。

這些制備方法中，因其精制方法不同，純度也有所不同，熔點也不同，即使用相同的方法，例如，用乙醇精制，差異也較大：有166℃—169℃，167℃—169℃，159℃—163℃，160℃—162℃，161℃—163℃等等。

本發明在大量實驗的基礎上得到的奧拉西坦半水合物晶體，具有的優點：純度高；穩定性好；工藝重復性極佳。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種奧拉西坦半水合物。

本發明的另一個目的，公開了奧拉西坦半水合物的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含奧拉西坦半水合物的藥物組合物。

本發明還公開了奧拉西坦半水合物在制備治療治療腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智能障礙的藥物的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種奧拉西坦半水合物（式Ⅰ所示），

卡爾費休法（Karl?Fischer法）是一種測定物質中水分的各類化學方法中，對水最為專一、最為準確的方法，已被列為許多物質中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結果可靠。

經多個批次測定，所述的發明化合物含有的水分在5.27%—5.49%(重量百分比)之間。半水合物中水的理論含量為5.38%，可以認定發明化合物含有半個結晶水。

????其中連續放大4個批次的測定結果如下：

該奧拉西坦半水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強度如下，見圖1，