[發明專利]胺基烷酰克林沙星及其應用

有效

• 申請號: 201310349071.8
• 申請日: 2013-08-12
• 公開（公告）號: CN103396396A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 楊大成;范莉;任正紅;徐興然;楊艷;陳力;韓海燕
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于化學領域，涉及一種克林沙星衍生物，還涉及該衍生物在制藥領域中的應用。

背景技術

克林沙星(CF)為第四代喹諾酮抗菌藥物中的“超廣譜”候選分子，在國外已完成Ⅲ期臨床評價，但因存在明顯的光毒性等原因，最終未申請上市。發明人所在研究室研究發現，CF原藥的溶解性較差，水溶液的穩定性不夠，這些可能也是影響其成藥的重要因素。

對克林沙星的結構改造，最可行的策略就是保留克林沙星的母體結構、將其非藥效基團進行結構修飾。通過合理藥物設計，引入合理結構單元，有可能獲得毒性降低、活性增強、溶解性提高和分子穩定性增加的先導分子。

發明人所在研究室前期研究發現，克林沙星母體7-吡咯環的氨基經天然或非天然氨基酸、簡單脂肪或芳香酸修飾，所得衍生物中某些分子的抗菌活性接近或優于克林沙星，毒性低于克林沙星，并且絕大多數分子的溶解性和溶液穩定性優于克林沙星(中國專利申請201010523646x)；向克林沙星母體分子中引入脲結構單元，也獲得了溶解性和抗菌活性很好的分子(中國專利申請201210483417.9)。但是，克林沙星母體7-吡咯環的氨基經簡單脂肪或芳香酸修飾后，氨基的堿性被掩蔽，所得衍生物的整體酸堿性和克林沙星母體分子差別較大。如果引入合理結構單元，得到和克林沙星母體分子相近的整體酸堿性，可能獲得抗菌活性、溶解性俱佳而毒性很低的新型分子。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種克林沙星衍生物，具有和克林沙星母體分子相近的整體酸堿性，抗菌活性、溶解性俱佳而毒性較低；目的之二在于提供所述克林沙星衍生物在制藥領域中的應用。

為達到上述目的，經研究，本發明提供如下技術方案：

1.式I所示的胺基烷?？肆稚承羌捌淇伤幱名}：

式中，n為1或2；表示脂肪胺基或雜環胺基，

所述脂肪胺基為NR¹R²，R¹為氫或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基可以被羥基所取代；R²為C2-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰氧基、羥基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、脲基、硫脲基、環丙基、環戊基或環己基，所述C2-C4烷基可以被羥基、氨基、甲氨基或二甲基氨基所取代；

所述雜環胺基為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，所述哌啶基可以被羥基所取代；所述哌嗪基的另1個氮原子可以被C1-C4烷基、烷氧羰基類氨基保護基、7-(1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基、7-(1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基或7-(1-(4-氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基所取代，所述C1-C4烷基可以被羥基取代。

進一步，n為1；表示脂肪胺基或雜環胺基，

所述脂肪胺基為NR¹R²，R¹為氫、C1-C3烷基或2-羥基乙基；R²為C2-C4烷基、2-羥基乙基、(R)-1-乙基-2-羥基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、4-氨基丁基、甲氧基、乙酰氧基、羥基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、脲基、硫脲基、環丙基、環戊基或環己基；

所述雜環胺基為吡咯烷基、哌啶基、4-羥基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-羥基乙基)哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、4-(7-(1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基)哌嗪基、4-(7-(1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基)哌嗪基或4-(7-(1-(4-氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-羧基)喹啉基)哌嗪基。

例如，本發明合成化合物TM1-2～TM1-32、TM1-34、TM1-36～TM1-40。