[發明專利]包含神經調節蛋白的藥物制劑及裝置

無效

• 申請號: 201310348834.7
• 申請日: 2007-05-25
• 公開（公告）號: CN103432681A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 周明東
• 申請（專利權）人: 上海澤生科技開發有限公司
• 主分類號: A61M31/00
• 分類號: A61M31/00;A61K38/18;A61K9/00;A61K47/48;A61P9/04;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/28;A61P21/00;A61P27/02;A61P27/16;A61P3/10;A61P25/18
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技術領域

本發明涉及生物化學、分子生物學和醫學領域。具體而言，本發明涉及釋放神經調節蛋白到動物血液中的藥物制劑及裝置。

發明背景

神經調節蛋白(neuregulin，NRG；heregulin，HRG)，又叫神經膠質生長因子(glial?growth?factor，GGF)，neu分化因子(new?differentiation?factor，NDF)，為分子量在44KD左右的糖蛋白，它們在細胞間傳遞信號，是酪氨酸激酶受體ErbB家族的配體。神經調節蛋白家族含4個成員：NRG1，NRG2，NRG3，NRG4。(Falls?et?al.，Exp?Cell?Res.284：14-30，2003)對后三者的生物學功能相對來講知之甚少。NRG1在神經系統、心臟和乳腺中起著重要作用，還有證據顯示NRG1信號傳遞在其他一些器官系統的發育、功能以及人類疾病(包括精神分裂癥和乳腺癌)的發病機理中起作用。NRG1有很多異構體。對基因突變小鼠(基因敲除小鼠)的研究說明在N末端區或表皮生長因子(EGF)類似區不同的異構體，其在體功能也不一樣。本發明是以神經調節蛋白1β(NRG1β)為基礎的。

神經調節蛋白1β為一跨膜蛋白(Holmes?et?al.，Science256，1205-1210，1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白類似區(Ig-like?domain)和EGF類似區(EGF-like?domain)，膜內部分是C末端。在細胞外基質的金屬蛋白酶作用下，神經調節蛋白的膜外部分可被酶切下來而呈游離狀態，從而有利于和周圍細胞表面的ErbB受體結合，激活相應的細胞信號傳遞。

ErbB受體家族也分為四類，ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，它們都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它們在膜外的N末端都含配體結合區；除ErbB3外，它們在膜內的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbB1是表皮生長因子的受體，ErbB3和ErbB4都是神經調節蛋白的受體。在神經調節蛋白的受體中，只有ErbB2和ErbB4在心臟表達量較高。(Yarden?et?al.，Nat?Rev?Mol?Cell?Biol，2：127-137，2001)

當神經調節蛋白與ErbB3或ErbB4的膜外部分結合時，將引起ErbB3、ErbB4與其他ErbB受體(常常包括ErbB2)形成異源二聚體，或ErbB4自身形成同源二聚體，然后導致受體的膜內部分被磷酸化(Yarden?et?al.，Nat?Rev?Mol?Cell?Biol，2：127-137，2001)。磷酸化的膜內部分可進一步與細胞內的多種信號傳遞蛋白結合，從而激活下游ERK或AKT信號通路，引起一系列細胞反應：包括刺激或抑制細胞增殖、細胞凋亡、細胞遷移、細胞分化或細胞粘連。

神經調節蛋白對心臟的發育尤其重要(WO0037095，CN1276381，WO03099300，WO9426298，US6444642，WO9918976，WO0064400，Zhao?et?al.，J.?Biol.?Chem.273，10261-10269，1998)。在胚胎發育早期，神經調節蛋白的表達主要局限于心內膜，隨后通過旁分泌途徑釋放到周圍心肌細胞并與細胞膜上的蛋白酪氨酸激酶受體ErbB4膜外部分結合，ErbB4進而與ErbB2形成異源二聚體。ErbB4/ErbB2復合物的形成及激活對早期海綿樣心臟形成小梁是必須的。神經調節蛋白、ErbB4和ErbB2三個蛋白基因中的任何一個缺失都會使胚胎沒有小梁并在發育早期死于子宮。WO0037095顯示一定濃度的神經調節蛋白可持續激活ERK信號通路，促進心肌細胞在的生長及分化，引導心肌細胞和細胞粘連處肌節和細胞骨架的重建，改善心肌細胞的結構，增強心肌細胞的收縮。WO0037095及WO03099300還指出神經調節蛋白可用于檢測、診斷和治療各種心血管疾病。

下面列舉了與本發明有關的一些現有技術文獻：

1、cardiac?muscle?function?and?manipulation；WO0037095

2、生長因子神經調節蛋白及其類似物的新應用；CN1276381

3、neuregulin?based?methods?and?compositions?for?treating?cardiovascular?diseases；WO03099300