[發明專利]一種醋酸潑尼松龍的制備方法

有效

• 申請號: 201310348285.3
• 申請日: 2013-08-12
• 公開（公告）號: CN103396468A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 李競
• 申請（專利權）人: 李競
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

1.一種制備醋酸潑尼松龍的方法，包括以下步驟：

（1）以式I化合物為原料，進行雙鍵溴化，制備式II化合物，所述溴化過程可以使用有機合成中溴化雙鍵使用的各種溴化試劑和反應條件；

（2）對式II化合物進行還原脫溴，制備式III化合物，所述脫溴過程可以使用具有選擇性的還原劑和還原條件，所述試劑和條件下羰基和羰基α位的雙鍵不被還原；

（3）對式III化合物進行溴代，制備式IV化合物，所述溴代過程為酸性條件；

（4）式IV化合物進行置換反應，生成式V化合物醋酸潑尼松龍；

（5）后處理。

2.權利要求1所述的方法，其中，步驟（1）使用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環或丙酮，以及其中任選兩種或者多種的混合溶劑，優選丙酮；溴化試劑可以為二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺，優選使用N-溴代琥珀酰亞胺；反應溫度為-10~20℃；反應時間為2-4h。

3.權利要求1或2所述的方法，其中，步驟（2）中使用的溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、DMF以及其中任選兩種或者多種的混合溶劑；所述還原劑為可以產生活性氫的金屬還原劑；還原條件為酸性條件下，反應溫度為-5~30℃；反應時間為2-5小時，優選地，使用鋅和醋酸在室溫下反應2h還原。

4.權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，步驟（3）使用溴在AlCl₃催化下、酸性條件的乙醚溶液中進行取代反應，所述酸性條件由步驟（2）中反應剩余的醋酸提供；反應溫度為-5~0℃，反應時間為2小時，所述液溴以單質、溴水或乙醚溶液的方式加入反應體系。

5.權利要求1至4中任一項所述的方法，其中，步驟（4）中反應溶劑可以使用DMF、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮以及其中兩種或多種的混合溶液；反應溫度為50-55℃，反應時間為3小時。

6.權利要求1至5中任一項所述的方法，其中，步驟（4）使用丙酮作為溶劑，加入氫氧化鈉生成醋酸鈉與化合物IV進行反應，加入三乙胺加速反應進行。

7.權利要求1所述的方法，包含以下步驟：

（1）反應器中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，攪拌，降溫至0℃，在30分鐘內加入溶解了9g?NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反應2小時，蒸出丙酮；

（2）向反應器中加入30-50ml乙醚，緩慢加入鋅粉3.8g-4.2g，在室溫下進行還原2h，TLC檢測反應結束后繼續攪拌15分鐘；

（3）向反應器中加入0.1g催化劑AlCl₃，-5~0℃下攪拌，30分鐘內緩緩加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反應溫度不變，反應2h；

（4）蒸出乙醚并回收，加入步驟（1）中蒸出的丙酮作為溶劑；向反應器中加入氫氧化鈉粉末24g，然后加入三乙胺3ml，攪拌下加熱至50-55℃反應3小時，TLC檢測反應終點；

（5）后處理，攪拌下以鹽酸調節pH至中性，將反應物過濾，濾液傾入1200ml冰水中，過濾，洗滌，減壓干燥，得白色粉末11.4g，總收率92%，HPLC積分計算純度為98.5%。

8.如權利要求１所述的方法，包含以下步驟

（1）耐酸的反應器1中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，攪拌，降溫至0℃，在30分鐘內加入溶解了9g?NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反應2小時；蒸出丙酮；

（2）向反應器1中加入30-50ml乙醚，緩慢加入鋅粉，在室溫下進行還原2h；TLC反應結束后繼續攪拌15分鐘；

（3）向反應器1中加入0.2g催化劑AlCl₃，-5~0℃下攪拌，30分鐘內緩緩加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反應溫度不變，反應2h；

（4）向反應器1中加入氫氧化鈉調節pH到中性，則鋅鹽生成沉淀析出，將溶液過濾除去不溶物，以丙酮洗滌沉淀，濾液轉移到耐堿的反應器2，向反應器2中繼續加入氫氧化鈉14g、三乙胺3ml并加熱回流反應3h；

（5）后處理，攪拌下以鹽酸調節pH至中性，將反應物過濾，濾液傾入1200ml冰水中，過濾，洗滌，減壓干燥后獲得白色粉末11.0g，總收率89%，HPLC積分計算純度為99.3%。