[發明專利]使用肌醇三焦磷酸減少多藥抗性的方法

無效

• 申請號: 201310347286.6
• 申請日: 2010-07-07
• 公開（公告）號: CN103495170A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: Y.C.尼科勞;J-M.萊恩;C.基達
• 申請（專利權）人: 諾爾姆奧克西斯公司;斯特拉斯堡大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K33/24;A61P35/00;A61P3/10;A61P13/12;A61P1/16;A61P9/04;A61P11/00;A61P17/06;A61P17/00;A61P17/12;A61K31/6615;A61K31/337
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

本申請是申請日為2010年07月07日，申請號為201080039680.8（國際申請號為PCT/US2010/041250），名稱為“使用肌醇三焦磷酸減少多藥抗性的方法”的發明專利申請的分案申請。

相關申請

本申請要求2009年7月7日提交的美國臨時申請號61/223,583的權益，其通過全文提述并入本文。

背景技術

癌癥是發達世界中死亡的主要原因，在美國一國即導致每年超過500,000人死亡。在美國，每年超過一百萬人診斷罹患癌癥，且總體而言，預計3人中即有超過1人會在其一生中遭受某種形式的癌癥。實體瘤導致了超過85%的癌癥死亡率。

已發現血管發生與多種不同類型的癌癥相關。血管發生是通過受到高度調節的血管發生刺激劑和抑制劑的系統控制的。血管發生的控制在某些疾病狀態中被改變，且在許多情況下，與疾病相關的病理傷害涉及不受控的血管發生。認為無論是受控的還是不受控的血管發生以類似方式進行。由基底膜圍繞的內皮細胞和周細胞形成毛細血管。血管發生以由內皮細胞和白細胞釋放的酶對基底膜的侵蝕起始。然后，襯在血管內腔的內皮細胞穿過所述基底膜凸出。血管發生刺激劑誘導內皮細胞穿過經侵蝕的基底膜遷移。遷移細胞形成母體血管上分出的“芽(sprout)”，在此內皮細胞發生有絲分裂并增殖。內皮芽彼此融合以形成毛細管環，構成新的血管。

持續的、不受調節的血管發生出現于多種疾病狀態、腫瘤轉移和內皮細胞的異常生長。不受調節的血管發生出現的多樣的病理疾病狀態已歸組為血管發生依存性疾病或血管發生相關疾病。

腫瘤生長具血管發生依存性的假說首先于1971年提出。在其最簡形式中，該假說認為“一旦發生腫瘤‘獲得(take)’，在腫瘤細胞群體的任何增加之前，必須發生匯集于該腫瘤的新毛細管的增加”。腫瘤‘獲得’目前理解為指前血管期的腫瘤生長，其中腫瘤細胞的群體占據幾個立方毫米的體積，并不超過幾百萬個細胞，可依賴于現存的宿主微血管生存。超出該期的腫瘤體積擴展需要新毛細血管的誘導。舉例而言，除非對組織切片使用高倍顯微鏡，小鼠中早期前血管期的肺部微轉移會是無法檢測的。

血管發生已與多種不同類型的癌癥相關，包括實體瘤和血液瘤(blood-borne?tumor)。血管發生相關的實體瘤包括但不限于橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、尤因肉瘤、神經母細胞瘤和骨肉瘤。血管發生亦與血液瘤相關，如白血病，其中發生不受限制的白細胞增殖的多種急性或慢性的骨髓的腫瘤性疾病中的任一種，通常伴隨貧血，受損的凝血，和淋巴結、肝臟和脾臟腫大。認為血管發生在骨髓異常中起作用，導致白血病腫瘤和多種骨髓瘤疾病。

如上所述，多方面的證據表明血管發生對于實體瘤的生長和持續以及其轉移是必需的。一旦刺激了血管發生，腫瘤上調多種血管發生因子包括成纖維細胞生長因子(aFGF和bFGF)和血管內皮生長因子/血管通透性因子(VEGF/VPF)的產生。

VEGF在血管發生的調節中的作用已經成為深入調查的主題。盡管VEGF在生理性血管發生中代表至關重要的限速步驟，其在病理性血管發生如與腫瘤生長相關的血管發生中亦顯示重要性。基于其誘導血管滲漏的能力，VEGF亦稱作血管通透性因子。數種實體瘤產生大量的VEGF，其刺激內皮細胞的增殖和遷移，由此誘導新生血管形成。據顯示，VEGF表達顯著地影響不同類型的人類癌癥的預后。腫瘤中的氧張力在VEGF基因表達的調節中起關鍵作用。VEGF?mRNA表達是由在多種病理生理情況下暴露于低氧張力誘導的。

生長中的腫瘤表征為缺氧(hypoxia)，其誘導VEGF的表達，并亦可為轉移性疾病發生的預測因素(predictive?factor)。亦公認，不似正常血管，腫瘤血管系統具有異常的組織、結構和功能。亦發現腫瘤血管是滲漏的，且血流是異質的，常常是改變的(compromised)。

因為癌細胞需要接近(access)血管以供生長和轉移，認為抑制血管發生為治療癌癥和腫瘤提供了希望。然而，迄今為止已探索了抗血管發生策略，但未提供持久的治療利益，因為導致選擇了具抗性和高度攻擊性轉移性的癌細胞。發現此類破壞腫瘤血管形成的抗血管發生治療在一些情況下，增強了轉移性侵襲。

因此，需要可調節腫瘤血管系統的基本上無毒的組合物和方法。同樣，需要改善的癌癥療法。

發明內容