[發(fā)明專利]抗癌藥耐性克服劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310344485.1
• 申請日: 2007-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN103494815A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 平野益治;山川富雄;石川智久;齊藤光
• 申請（專利權(quán)）人: 日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/444
• 分類號(hào): A61K31/444;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;孟慧嵐

本申請是基于申請日為2007年6月22日、申請?zhí)枮?01110309413.4、發(fā)明名稱為“抗癌藥耐性克服劑”的申請所提交的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有黃嘌呤氧化酶抑制劑作為有效成分的抗癌藥耐性克服劑。

背景技術(shù)

癌癥的化學(xué)療法是癌癥治療中必不可少的手段，出現(xiàn)耐性的情況并不少見。獲得耐性的癌細(xì)胞通常對(duì)治療中沒有使用的抗癌藥、或作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)不同的多種藥劑也顯示耐性，顯示所謂多藥耐性。耐性是治療中的嚴(yán)重問題，其中多藥耐性尤為嚴(yán)重，迫切需要開發(fā)出多藥耐性的克服劑。多藥耐性的機(jī)制之一是細(xì)胞膜上局部存在的P-糖蛋白(ABCB1)及MRP1(ABCC1)等ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的過度表達(dá)。上述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體由于ATP依賴性地將各種結(jié)構(gòu)的基質(zhì)(藥物、生理活性物質(zhì)等)從細(xì)胞內(nèi)排出到細(xì)胞外，所以其過度表達(dá)使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，引發(fā)對(duì)抗癌藥等各種藥物的耐性。

Breast?Cancer?Resistance?Protein(BCRP/ABCG2)是最近鑒定的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體。(非專利文獻(xiàn)1：Doyle?LA?et?al.：Proc?Natl?Acad?Sci?USA.，95：15665-15670(1998)、非專利文獻(xiàn)2：Allikmets?R?et?al.：Cancer?Res.，58：5337-5339(1998)及非專利文獻(xiàn)3：Miyake?K?et?al.：Cancer?Res.，59：8-13(1999))

BCRP將作為伊立替康活性代謝物的SN-38、米托蒽醌及拓?fù)涮婵档瓤拱┧幣懦龅郊?xì)胞外，所以作為克服上述抗癌藥的耐性的分子靶受到關(guān)注。(專利文獻(xiàn)1：特開2003-63989)

另一方面，已知下述通式(I)或(II)表示的具有二環(huán)性雜合稠環(huán)的化合物具有抑制黃嘌呤氧化酶(XOD)的作用。(專利文獻(xiàn)2：WO2005/121153，專利文獻(xiàn)3：WO03/042185、專利文獻(xiàn)4：WO2007/4688)

另外，非布索坦(TMX-67)、4-[5-吡啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(FYX-051)具有黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用，作為高尿酸血癥治療劑是有用的。

但是，未知下述通式(I)或(II)表示的化合物以及TMX-67等對(duì)BCRP顯示抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供藥劑耐性克服劑及抗癌藥耐性克服劑。

本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)下述通式(I)及(II)所示化合物或TMX-67等具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的化合物對(duì)BCRP顯示抑制作用，完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明涉及含有下述通式(I)表示的化合物或其鹽作為有效成分的藥劑耐性克服劑。

(式中，R¹表示碳原子數(shù)為2～8的鏈烯基、或可以具有選自碳原子數(shù)為1～8的烷基、碳原子數(shù)為1～8的被鹵原子取代的烷基、碳原子數(shù)為1～8的烷氧基、碳原子數(shù)為1～8的被鹵原子取代的烷氧基、碳原子數(shù)為2～8的烷氧基羰基、甲?；?、羧基、鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)為6～10的芳基或碳原子數(shù)為6～10的芳氧基的基團(tuán)或原子作為取代基的碳原子數(shù)為6～10的芳基或雜芳基，

R²表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲?；蛱荚訑?shù)為2～8的烷氧基羰基，

X表示氧原子、-N(R³)-或-S(O)_n-，此處，R³表示氫原子或碳原子數(shù)為1～8的烷基，或R¹和R³連接成嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，或表示與上述R¹相同的基團(tuán)，n表示0～2的整數(shù)，

Y表示氧原子、硫原子或NH。)

另外，本發(fā)明涉及含有下述通式(II)表示的化合物或其鹽作為有效成分的藥劑耐性克服劑。

(式中，R¹表示可以具有選自碳原子數(shù)為1～8的烷基、碳原子數(shù)為1～8的被鹵原子取代的烷基、碳原子數(shù)為1～8的烷氧基、被碳原子數(shù)為1～8的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1～8的烷氧基、碳原子數(shù)為2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、鹵原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)為6～10的芳基或碳原子數(shù)為6～10的芳氧基的基團(tuán)或原子作為取代基的碳原子數(shù)為6～10的芳基或雜芳基，

R²表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲?；蛱荚訑?shù)為2～8的烷氧基羰基，