[發明專利]一種阿折地平膠囊劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310343203.6
• 申請日: 2013-08-05
• 公開（公告）號: CN103393620A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 袁海成;鞠芳;呂輝;徐平;房雷
• 申請（專利權）人: 青島市中心醫院
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4427;A61K47/32;A61K47/02;A61P9/12
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種阿折地平膠囊劑及其制備方法。

背景技術

阿折地平是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，由于降壓效果可靠而被廣泛應用，其特點是作用持續時間長，而且作用和緩。研究表明阿折地平具有利尿作用、心保護作用、腎保護作用以及抗動脈硬化作用。有著這些特點的阿折地平作為理想的鈣通道阻滯藥物對于高血壓治療具有劃時代意義。臨床上廣泛用于輕癥或中等癥狀原發性高血壓，伴有腎功能障礙高血壓以及重癥高血壓患者。結構式如下：

阿折地平為結晶性粉末，在氯仿、丙酮、乙醇中中易溶，在水中幾乎不溶，對濕熱不穩定，阿折地平屬于難溶性藥物。因此對制劑的處方工藝有較高的要求。阿折地平制劑在制備上，如果配伍不當，會導致組合物的主藥含量下降，有關物質升高。同時，由于藥物溶解度差，故普通制劑需添加表面活性劑如吐溫80等才能提高生物利用度。

三共株式會社申請的專利01810943.8提供了一種含有阿折地平的穩定藥物組合物，其中該組合物包括阿折地平或其藥學上可接受的鹽、以及可使藥物組合物的水溶液或分散液至少為pH值8的藥理學上可接受的堿性介質。該組合物制備成的片劑和膠囊劑在避光且耐水環境中、25℃下儲存36個月后，仍有90％以上的阿折地平藥物沒有發生變化。

中國專利200410067241.4，利用EDTA金屬鹽調節組合物溶液的pH至少為8。

中國專利申請200610036578.8公開了含有磷酸氫鈣和乙酸鈉的組合物，涉及一種溶出完全、穩定性好且生物利用度高的鈣離子拮抗劑藥物組合物，包含：(A)藥物；(B)有效量的堿性輔料以及(C)非離子型表面活性劑；其中A)∶(B)∶(C)為0.1∶1∶1～10∶1∶1。

以上專利的共同特點是均增加了表面活性劑以滿足快速溶出的要求。但加入表面活性劑有如下問題：

(1)吐溫為油性化合物，為阿折地平生產帶來困難；

(2)泊洛沙姆等熔點低的表面活性劑，制劑生產過程中容易粘沖；

(3)表面活性劑對胃腸道均有一定刺激性，對人體造成一定危害。

200810159766公開了一種用β-環糊精包合的阿折地平組合物，工藝復雜，不易控制。并且制備包合物，盡管可以提高溶出度，但由于藥物在酸性條件下不穩定，因此穩定性問題并未解決。

CN102688237A一種穩定的阿折地平組合物，用一定濃度的乙基纖維素乙醇溶液將阿折地平包覆，然后制粒壓片，得到了一種穩定的組合物。但用乙基纖維素包覆藥物后，無法快速溶出，迅速起效。

發明內容

鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種工藝可行，不需要額外添加表面活性劑，且溶出迅速、穩定性好的阿折地平膠囊劑。

發明人首先考慮到阿折地平水溶性差，如要提高溶出度，首先要增加溶解度，增加溶解度方法，需要通過粉碎等手段來增加藥物表面積，或者采用制備固體分散體、包合物等特殊的手段。

發明人考慮到微粉化處理原料，藥物的微粉容易聚集，對溶出提高有限；包合物制備過程，一般需要加入水，造成藥物降解，故選擇制備固體分散體。考慮到阿折地平制劑規格較小，且原料對濕不穩定，因此如果制備固體分散體，對分散體載體的要求：載體為堿性材料以保證藥物穩定性；水中不溶，避免貯存過程中載體吸潮造成藥物降解；酸中可溶，保證藥物溶出。

發明人選用水不溶但酸中可溶的丙烯酸樹脂E作為分散體載體，制備的膠囊穩定性好，加速考察1個月，有關物質基本不變，但溶出度提高有限，可能是因為樹脂在酸中溶解速度較慢有關。

發明人進一步考慮，如果提高樹脂分散體在酸中的崩解速度，將會提高藥物溶出度。發明人考慮到，溶出介質為鹽酸，如果分散體中含有碳酸鹽，溶出測定時，鹽酸與碳酸鹽反應，產生二氧化碳氣體，分散體內外形成巨大壓差，迅速推動分散體膨脹、破裂、溶解，從而使藥物快速溶出，同時，碳酸鹽作為堿性物質，還可以保證阿折地平貯存過程中的穩定性。

發明人制備阿折地平丙烯酸樹脂分散體時，考慮到阿折地平、丙烯酸樹脂E均溶于無水乙醇，故選用無水乙醇作為溶劑，將丙烯酸樹脂E、阿折地平溶解在無水乙醇中，碳酸鹽分散在乙醇中作為載體，減壓干燥，隨著乙醇揮發，阿折地平丙烯酸樹脂緩慢析出，形成固體分散體，同時由于碳酸鹽在乙醇中混懸，故分散體將會附著在碳酸鹽表面，將碳酸鹽包裹，得到混合物，最后將制備的混合物與藥學上可接受的輔料混合，直接充填入膠囊。