[發明專利]鹽酸利托君的制備方法

有效

• 申請號: 201310340284.4
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103396326A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 許學農;王喆;冷秀云;蘇健;黃棟梁;任新年
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司;許學農
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/02
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種鹽酸利托君的制備方法。

背景技術

鹽酸利托君(Ritodrine?Hydrochloride，化學名為1-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙胺基]丙醇鹽酸鹽，I)是比利時Solvay公司研發的β₂腎上腺素受體激動劑。該藥是美國食品藥品管理局(FDA)唯一批準和美國婦產科醫師學會(ACOG)推薦的宮縮抑制劑，也被我國列入《國家基本藥物目錄》，主要用于預防晚期流產和先兆早產，其抑制宮縮作用強，顯效快，是目前最理想的保胎藥。其副作用可預測、可控制，早產復發可重復用藥，不受時間、劑量限制是鹽酸利托君的最大優勢，是目前預防流產和早產的首選藥物。

按照分子結構特征和逆向分析方法，鹽酸利托君的合成途徑可概括為以下兩條：A途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的溴代，與β-位氨基縮合胺化，形成鹽酸利托君的母核結構；B途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的氨基，與β-位鹵素或其他離去基團縮合成仲胺，同樣形成鹽酸利托君的母核結構。

目前鹽酸利托君的制備大多采用比較經典的A途徑，即先通過4-羥基苯丙酮的溴代反應制備α-溴-4-羥基苯丙酮，然后依次通過與對羥基苯乙胺的胺化及羰基的選擇性還原來制備。

美國專利第US3410944號報道了一種制備利托君的方法，該方法通過4-羥基苯丙酮的羥基保護，得到羥基保護的苯丙酮中間體(IV)，該中間體(IV)發生α-溴代反應生成溴代物中間體(V)，該中間體(V)與羥基保護的苯乙胺發生胺化反應制備羰基化合物中間體(VI)，該中間體(VI)再依次進行選擇性還原和酸性水解脫保護，最終制得鹽酸利托君。文獻中羥基保護的基團為芐基，用于羰基還原和脫保護基團的方法分別采用硼氫化鈉還原和催化氫化。

中國專利第CN102060716A號報道了另一種制備鹽酸利托君的方法，其基本步驟與上述美國專利第US3410944號所揭示的基本相同，但兩個羥基的保護均采用了O-甲基化方式，通過甲氧基來實現羥基的保護。而保護基的脫除為48％的氫溴酸催化的酸性水解。

中國專利第CN101239917號、《中國醫藥工業雜志》2009年第12期第885頁、《中國醫藥工業雜志》2000年第6期第241頁以及《中國藥科大學學報》2000年第3期第161頁等文獻均報道了鹽酸利托君制備方法的改進。主要通過選擇不同的保護基團、不同的保護基脫除方法以及不同的羰基還原方法，使制備工藝的簡潔性、產品的收率和質量均得到了一定程度的提高。

由于經典的A途徑合成方法需要進行溴代反應且包含羥基的保護和脫保護反應，使得環保壓力和成本壓力明顯上升。因而，中國專利第CN102976959號、第CN103113238號、第CN103113237號和第CN103113239號分別研究了基于B途徑的合成方法。以2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙醇或其鹽酸鹽(VII)為原料，分別與4-羥基苯乙醛(VIII-a)、4-羥基苯乙酰氯(VIII-b)、4-羥基苯乙酸(VIII-c)或4-(2-鹵乙醇)苯酚(VIII-d)發生縮合、還原及成鹽反應，制得鹽酸利托君(I)。

這些新的制備方法在簡化反應步驟、降低生產成本和改善生產環境中起到了一定的效果。但其原料不易獲得、而且反應步驟不夠精簡，使得生產成本比較高。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，提供一種具有原料易得、工藝簡潔且環保經濟的鹽酸利托君的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明主要采用了如下技術方案：一種鹽酸利托君(I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

用1-羥基-1-(4-羥基苯基)-2-丙酮(II)與對羥基苯乙胺(III)進行胺化還原反應制得利托君，所述利托君繼而與鹽酸成鹽得到鹽酸利托君(I)。

此外，本發明還包括如下附屬技術方案：

所述反應物1-羥基-1-(4-羥基苯基)-2-丙酮(II)與對羥基苯乙胺(III)的投料摩爾比為1∶1-2，優選1∶1.0-1.2。

所述胺化還原反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯，優選四氫呋喃或二氯甲烷。