[發明專利]誘導癌細胞凋亡的方法和應用

有效

• 申請號: 201310336835.X
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN103462896A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: N·R·納萊恩;I·佩爾索德;J·P·麥克庫克
• 申請（專利權）人: 細胞研究有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/122;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

本申請是申請日為2009年4月9日、申請號為200980116142.1和發明名稱為“誘導癌細胞凋亡的方法和應用”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求享有2008年4月11日提交的美國臨時申請61/044,085的權利和優先權，該臨時申請的全部公開內容通過參考并入本文。

背景技術

程序性細胞死亡(凋亡)對于生命的維持是不可或缺的，因為恒定的組織更新為再生代謝提供生理支持。凋亡促進細胞更新的穩態平衡，允許總體組織健康，從而維持組織代謝的增生、免疫調節和血管發生成分的完整性。上述過程中的任一個或其組合的調節障礙可導致凋亡控制的缺乏。這種凋亡控制的缺乏，任選地與基因突變相結合，可能導致促進性的致癌環境。

在健康條件下，基因組的“守衛”p53識別何時細胞的完整性受到損害，以及通過在線粒體中利用Bcl-2蛋白質家族使之經歷凋亡，導致核破碎。參見，例如，Selivanova等人，“Reactivation?of?mutant?p53：molecular?mechanisms?and?therapeutic?potential，”Oncogene(2007)26，2243-2254。

而且，Bcl-2蛋白質家族的“促”凋亡和“抗”凋亡成員之間的平衡可以決定細胞的總體凋亡潛力。在所有癌癥的超過60％中，p53被突變或滅活，而Bcl-2蛋白過量表達，導致對細胞死亡和化療方法的抗性。

已經證明，癌癥患者的血清CoQ10水平總體下降，這可導致不適、虛弱和嗜睡的指征和癥狀，特別是當使用化療方案時。參見，例如，Okamoto等人“Serum?levels?of?coenzyme?Q10and?lipids?in?patients?during?total?parenteral?nutrition，”J?Nutr?Sci?Vitaminol(Tokyo)，(1986)Feb；32(1)：1-12。邁阿密大學采用無胸腺小鼠模型進行的研究已經證明CoQ10脂質體制劑在30天內使人黑素瘤減少53.2％，同時觀察到腫瘤血管發生總體減弱。參見，例如，Persaud等人，“Attenuation?of?tumor?angiogenesis?in?murine?melanoma?model?using?liposomal?formulation?of?coenzyme?Q10，”Proceedings?of?the?American?Association?for?Cancer?Research，(2006)；47：A977。另外，后來證明CoQ10的效果是通過Bcl-2蛋白的下調來介導的。參見，例如，Narain等人，“Coenzyme?Q10：A?novel?Bcl-2drug?target?for?the?treatment?of?melanoma，”Proceedings?of?the?American?Association?for?Cancer?Research，(2006)；47：A791。

在恢復促凋亡和抗凋亡蛋白質的平衡的努力中，已經開發了通過直接抗體抑制或通過利用干擾可導致二聚化或寡聚化的結合的特異性構建體針對Bcl-2蛋白質家族的藥物。參見，例如，美國專利Nos.6,514,761和6,040,181。然而，在能夠使特定細胞經歷凋亡的p53再活化后，這基本上不改變Bcl-2蛋白質家族的主要凋亡成員如Bcl-2、Bax和Bid的上游水平。

發明內容

本公開內容描述了向細胞內遞送CoQ10或其代謝物并且與內源性CoQ10和膜脂形成復合物的方法，該復合物通過調節Bcl-2亞家族成員誘導癌細胞中p53的激活和Bcl-2介導的凋亡的啟動。

在一些實施方案中，本發明提供了一種包含CoQ10和磷脂脂質體的組合物，其結合維持膜完整性的內源性脂質，如油酸以及甲羥戊酸和醌類。本發明還涉及在細胞是致癌細胞時以使特定細胞經歷凋亡的方式活化p53和調節Bcl-2蛋白質家族的表達的方法。

在一些實施方案中，本發明提供了一種用于治療癌癥的組合物，其包含CoQ10、脂質體和藥學可接受的載體。在某些實施方案中，所述組合物包含大約0.001％至大約60％(w/w)的輔酶Q10。

在其它實施方案中，所述組合物可以是凝膠、軟膏、乳膏、油膏、洗劑、摩絲(mousse)、泡沫、噴劑和/或氣霧劑、液體(靜脈內)、霧化粉末、栓劑或任何其它商業上可行的腸胃外途徑的形式。