[發(fā)明專利]制備西洛多辛中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310335200.8
• 申請(qǐng)日: 2013-08-02
• 公開（公告）號(hào): CN103420893A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉琦;徐爽;嚴(yán)加浩;譚玉東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇和成新材料有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/08
• 分類號(hào): C07D209/08
• 代理公司: 北京嘉和天工知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及制備西洛多辛中間體5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的方法，以及制備生產(chǎn)方法中所用中間體及其用途。

背景技術(shù)

良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常見病和多發(fā)病，目前臨床上用于治療BPH的藥物主要分為兩類：α1腎上腺素受體（α-AR）拮抗劑和5α還原酶抑制劑。其中α-AR拮抗劑具有快速、安全、高效的特點(diǎn)。西洛多辛即是一種BPH的α-AR拮抗劑，用于治療前列腺良性增生所致的排尿困難。

西洛多辛對(duì)于尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并且降低尿道內(nèi)壓，而對(duì)血壓沒有很大影響，副作用小，因而可用于治療良性前列腺增生。目前有關(guān)西洛多辛的合成方法較多，但缺少工藝簡(jiǎn)單，收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。

JP2001199956報(bào)道了以苯甲酸為原料經(jīng)多步反應(yīng)制備5-[(2R)-2-氨基丙基[-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉L-酒石酸鹽的方法，該方法通過化合物5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉與L-苯甘氨醇的不對(duì)稱還原胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。還原胺化得到的混合的非對(duì)映異構(gòu)體中間體(非對(duì)映異構(gòu)體比例3.8：1)，接著在鈀碳?xì)錃庾饔孟拢撊ケ揭掖疾糠郑儆肔-酒石酸純化，得到目標(biāo)化合物。該路線中多步反應(yīng)收率低，其中有柱層析步驟，使用了價(jià)格昂貴的L-苯甘氨醇，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

JP2002265444報(bào)道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉的制備方法，該方法通過對(duì)化合物(11)的拆分，而得到目標(biāo)化合物。該方法的合成路線長(zhǎng)，拆分收率低，且所用的拆分試劑不易得到，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

上述現(xiàn)有技術(shù)中，如下式(I)的光學(xué)活性中間體是制備西洛多辛的關(guān)鍵中間體：

因此，需要一種制備西洛多辛的上述關(guān)鍵中間體的適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于現(xiàn)有技術(shù)中制備西洛多辛?xí)r，由于中間體，即5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制備工藝復(fù)雜并導(dǎo)致成本較高的問題等缺點(diǎn)，提出了本發(fā)明。

為了減少現(xiàn)有技術(shù)中制備西洛多辛中間體的工藝的反應(yīng)步驟，降低成本，使之適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明提供了一種用于制備西洛多辛的中間體的合成路線以及生產(chǎn)方法中所用的中間體及其用途。

本發(fā)明一方面提供西洛多辛中間體化合物I合成過程中相關(guān)的前體中間體化合物，如式SLD-5A、SLD-5B、SLD-4B、SLD-4A、SLD-3A、SLD-3B、SLD-2和SLD-1所示的化合物，

本發(fā)明的另一方面提供一種制備式I所示化合物的方法，依次包括如下6個(gè)步驟：

所述方法具體包括下列步驟：

1）將由式SLD-6所示的化合物，在包含有機(jī)溶劑的條件下，于0-100℃溫度下，和N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，得到式SLD-5A所示的化合物，

2）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，N,N-二甲基甲酰胺溶液中，-10-20℃溫度下，由式SLD-5C所示的化合物與鋅粉反應(yīng)，制得式SLD-5C’所示的有機(jī)鋅試劑，

式SLD-5C’所示的有機(jī)鋅試劑在氮?dú)獗Ｗo(hù)、0-80℃、醋酸鈀和2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯催化下，與上述式SLD-5A所示的化合物反應(yīng)，得到式SLD-4A所示的化合物，

3）式SLD-4A所示的化合物在堿性條件下，有機(jī)溶劑中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到式SLD-3A所示的化合物，

4）式SLD-3C所示的化合物與上述式SLD-3A所示的化合物，在有機(jī)溶劑中，堿性條件下反應(yīng)，得到式SLD-2所示的化合物，

5）式SLD-2所示的化合物和氰化鋅在四（三苯基膦）鈀、有機(jī)溶劑和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，20-150℃反應(yīng)0.5-10個(gè)小時(shí)，得到式SLD-1所示的化合物，

6)式SLD-1所示的化合物在乙酸乙酯中和鹽酸反應(yīng)0.5-24個(gè)小時(shí)，得到式I所示的化合物。

本發(fā)明還提供另一種制備式I所示化合物的方法，依次包括如下6個(gè)步驟：

所述方法具體包括下列步驟：