[發(fā)明專利]依托紅霉素的一種合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310333261.0
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN103396466A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧元東;汪寅華
• 申請（專利權(quán)）人: 黃石世星藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種依托紅霉素的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

依托紅霉素為紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，在胃酸中較紅霉素穩(wěn)定。臨床上作為青霉素過敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；溶血性鏈球菌所致的猩紅熱、蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)；放線菌病；梅毒；李斯特菌病等。依托紅霉素空腹或食后口服都能很快吸收，蛋白結(jié)合率很高，為90～99%。口服后在胃腸中分解為紅霉素丙酸酯，部分在血液中水解成游離的紅霉素。不良反應(yīng)較小。

依托紅霉素現(xiàn)有生產(chǎn)工藝為以硫氰酸紅霉素為主要原料，以丙酮為溶劑、碳酸鉀脫硫分層過濾后加碳酸鉀吸附脫水過濾，與丙酸酐成酯后再加入十二烷基硫酸鹽溶液合成依托紅霉素。

以上工藝存在四個(gè)問題：

第一；反應(yīng)溶劑丙酮必須保證含水量很低，對溶劑要求嚴(yán)格，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高；

第二；脫硫工藝復(fù)雜且成本高昂，須使用價(jià)格昂貴的鉀鹽，對環(huán)境影響不利；

第三；使用碳酸鉀脫硫，體系堿度高，容易使紅霉素堿破壞（紅霉素堿在pH值≥11時(shí)容易脫掉一個(gè)糖基——德糖基），影響產(chǎn)品質(zhì)量；

第四；加水結(jié)晶時(shí)得到的產(chǎn)品粒度小且不易過濾。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低，易于工業(yè)化的依托紅霉素的合成方法。

本發(fā)明方法包括下述步驟：

（1）在丙酮中加入水和硫氰酸紅霉素，其重量比為硫氰酸紅霉素∶丙酮∶水＝1?∶2.5～4?∶?0.3～0.6，升溫至30～45℃，攪拌5～30?分鐘，加入硫氰酸紅霉素重量0.15～0.2倍的三乙胺使體系澄清；

（2）在30～45℃條件下加入硫氰酸紅霉素重量0.25～0.35倍的丙酸酐，反應(yīng)60～120?分鐘，過濾；

（3）濾液中加入十二烷基硫酸鹽溶液保溫30～45℃反應(yīng)30～120?分鐘，并且所加十二烷基硫酸鹽溶液滿足硫氰酸紅霉素∶十二烷基硫酸鹽∶水重量比＝1?∶0.3～0.4?∶1.2～3.0；

（4）保溫30～45℃加水使溶液渾濁，攪拌30～120?分鐘，使結(jié)晶大量析出；加水降溫至5～20℃結(jié)晶60～120?分鐘，離心，濾餅水洗后干燥，即得依托紅霉素。

本發(fā)明方法適于工業(yè)化生產(chǎn)，具有以下有益效果和特點(diǎn)：

(1)?采用一鍋煮法成鹽結(jié)晶，大大簡化了生產(chǎn)過程，生產(chǎn)成本降低，提高了產(chǎn)品收率，達(dá)到120～125％（現(xiàn)行生產(chǎn)工藝收率110～115%且波動較大）；

?(2)?采用一鍋煮法合成依托紅霉素對溶劑含水量要求低，便于溶劑的重復(fù)回收利用，提高溶劑利用率，降低生產(chǎn)成本；

(3)?免除脫硫過程中反復(fù)用碳酸鉀脫水吸附過濾，操作更簡單方便，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本；

(4)?用三乙胺代替碳酸鉀水解，條件溫和，避免強(qiáng)堿性條件下對紅霉素堿的破壞，提高產(chǎn)品質(zhì)量；

(5)?采用高溫（30～45℃）加水結(jié)晶，產(chǎn)品粒度均勻，容易過濾，提高生產(chǎn)效率。

附圖說明

圖1：實(shí)施例1所制依托紅霉素紅外光譜測試圖譜；

圖2：實(shí)施例1所制依托紅霉素¹H—NMR測試圖譜；

圖3：實(shí)施例1所制依托紅霉素¹³C—NMR測試圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1?

在140g丙酮中加入20g水、50g硫氰酸紅霉素，升溫至35～38℃，攪拌5?分鐘，加入9g三乙胺使硫氰酸紅霉素脫硫?yàn)橛坞x紅霉素堿，體系溶清；

在35～38℃條件下加入13.5g丙酸酐，反應(yīng)120?分鐘，生成紅霉素丙酸酯；過濾；

再加入十二烷基硫酸鹽溶液（十二烷基硫酸鹽溶液配制為十二烷基硫酸鹽∶水＝17g∶90g）保溫反應(yīng)60?分鐘，生成依托紅霉素；

在35～38℃條件下加50g水使溶液渾濁，攪拌60?分鐘，使依托紅霉素大量析出；

加500g水降溫至5～10℃結(jié)晶60?分鐘離心，濾餅水洗后干燥，即得61g依托紅霉素。重量收率為61/50=122%。

按以上工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無味，熔點(diǎn)為132-138℃，在乙醇或氯仿中易溶，在水中幾乎不溶。通過元素分析證明，該物質(zhì)元素測試值與理論計(jì)算值接近，測試結(jié)果見下表。檢測儀器為Elementar?Vario?EL111。

表1，元素分析結(jié)果