[發明專利]一種含左亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的藥物組合物

有效

• 申請號: 201310332724.1
• 申請日: 2013-08-02
• 公開（公告）號: CN103393687A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/19;A61K47/26;A61P35/00;A61P1/00;A61K31/513
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種左亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的藥物組合物，具體涉及一種左亞葉酸鈣注射劑和含有氟尿嘧啶的注射劑的組合應用包裝，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

亞葉酸是四氫葉酸（THF）的5-甲酰衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左旋體稱為左亞葉酸。亞葉酸不需要經過二氫葉酸還原酶的還原作用而直接參與使用葉酸作為體內轉移“一碳基團”載體的生物反應。L-亞葉酸（L-5甲酰四氫葉酸）快速代謝（依次為5,10-甲基四氫葉酸，5,10-亞葉酸四氫葉酸）為L-5-甲基四氫葉酸。L-5-甲基四氫葉酸能夠通過其他途徑代謝為5，10-亞甲基四氫葉酸，5，10-亞甲基四氫葉酸通過PDAH2和NADPH輔酶的催化還原，不可逆地轉化為5-甲基四氫葉酸。?

使用亞葉酸能夠抵消抑制二氫葉酸還原酶的鹽酸拮抗劑（例如甲氨蝶呤）的治療效果和毒性。?

亞葉酸能夠增強氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶）在腫瘤治療中的療效和毒性作用。同時使用亞葉酸似乎并不改變5-氟尿嘧啶在血漿中的藥代動力學過程。5-氟尿嘧啶在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結合并抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復和復制中十分重要）。亞葉酸在體內很容易轉化成5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進而增強對該酶的抑制作用。?

氟尿嘧啶為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成，對RNA的合成也有一定的抑制作用。?

氟尿嘧啶在體內經酶轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷，與胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共價結合，使該酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成減少，導致DNA的生物合成受阻；此外，它還可轉變為三磷酸氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA中，從而干擾RNA的正常生理功能，影響蛋白質的生物合成。近年來研究發現，氟尿嘧啶的活性代謝物5-氟尿嘧啶脫氧核苷及四氫葉酸可與胸腺嘧啶核苷合成酶形成三聯復合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性發揮，從而抑制DNA的合成。?

氟尿嘧啶抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。?

從腫瘤生物學角度來看，同時連續輸注5-Fu和左亞葉酸，以期在整個輸注過程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代謝物，以及左亞葉酸衍生物形成穩定四面體復合物所產生的效應，這也是抑制并破壞快速增殖腫瘤細胞的關鍵機制。?

然而，臨床上通常使用的左亞葉酸為鈣鹽，左亞葉酸鈣活性成分是左亞葉酸，鈣離子沒有藥理作用，且對活性沒有幫助。同時使用左亞葉酸鈣和5-Fu，會使輸注液產生沉淀，引起輸液導管的堵塞。臨床上，左亞葉酸鈣必須與5-Fu錯時給藥。然而，左亞葉酸鈣的高?鈣血癥、血管刺激、心臟受損及滴速受限等副作用。?

臨床上急需能將左亞葉酸鈣注射劑和氟尿嘧啶注射劑以組合包裝提供的制劑，不僅滿足左亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的相互促進作用，更為重要地是能很好地減少兩者潛在的副作用，提高用藥安全性。?

發明內容

為了克服現有技術中存在的一系列問題，本發明人創造性地發現了采用特定賦形劑的左亞葉酸鈣注射劑和氟尿嘧啶注射劑的聯合應用，不僅完全解決了左亞葉酸鈣的水溶性和穩定性問題，方便臨床用藥，并且由于左亞葉酸鈣注射劑中加入了甜菊糖，比單用亞葉酸鈣更能增強5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性及降低甲氨喋呤毒副作用。?

本發明加入的甜菊糖對左亞葉酸鈣有良好的助溶作用，解決了其水溶性差的問題，避免引入過多的雜質，某些無機鹽助溶劑的加入會使凍干粉針出現體積縮小、硬殼和脆散等現象；同時甜菊糖也有很好的膨松骨架作用，通過添加甜菊糖使得所制備的左亞葉酸鈣凍干粉針基本保持原來的體積，色澤均勻，易于溶解形成澄明的溶液。?

實際上，發明人令人驚奇地發現，加入甜菊糖之后的左亞葉酸鈣的輸注液產生沉淀，引起輸液導管的堵塞的問題不僅得到意外解決，此外左亞葉酸鈣也減輕了的高鈣血癥、血管刺激、心臟受損的副作用。?

本發明的目的之一，提供了一種左亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的藥物組合物，其中，左亞葉酸鈣為加入甜菊糖的注射劑；氟尿嘧啶為含有氟尿嘧啶的無菌凍干制劑或無菌注射液。?

本發明的目的之一，提供了一種左亞葉酸鈣注射劑和氟尿嘧啶?注射劑的藥物組合物，其中，左亞葉酸鈣注射劑為加入甜菊糖的無菌凍干制劑或無菌注射液，氟尿嘧啶為含有氟尿嘧啶的無菌凍干制劑或無菌注射液。?