[發明專利]一種抗菌抗癌活性化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310331243.9
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103387550A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 葛瑞武
• 申請（專利權）人: 葛瑞武
• 主分類號: C07D277/18
• 分類號: C07D277/18;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫學藥物技術領域，尤其涉及一種抗菌抗癌活性化合物的制備方法。

背景技術

噁唑啉作為手性催化配體及其它活性化合物的基本單元已經被廣泛研究和應用，而與之相對應的噻唑啉化合物卻并沒有受到如此關注，目前也缺乏有效的制備方法。盡管從結構上講，只是噻唑啉中的硫原子代替了噁唑啉中氧原子，然而生理活性和催化性能等性質可能差別很大；與噻唑相比，噻唑啉多了2個氫，芳香性消失，穩定性降低，但容易降解，對環境和人類的毒性降低.許多有重要生理活性的天然產物中包含了噻唑啉結構，如Curacin?A是微管聚集抑制劑，具有抗癌活性.環肽Bistratamide?E是從海洋有機體中分離得到的天然物，同樣具有很好的抗HIV、抗癌和抗耐藥性等生理活性。

由腈化物與相應的胺基硫醇或其鹽酸鹽在堿性條件下進行直接縮合是常用的一種方法.1973年，Velp在其專利中用取代的胺基硫醇與鄰位保護的氰化物8和10進行反應，然后酸化脫保護得到2-酰基噻唑啉9和11(Scheme1)，該類化合物具有芳香氣味，用作食品中香料.

通過胺基硫醇與腈縮合形成噻唑啉在天然產物的合成過程中也得到廣泛應用.1995年，Pattenden等報道了反復利用氰基與胺基硫醇縮合的策略來合成天然產物Thianagole.首先由肉桂腈(15)與L-α-甲基半胱氨酸甲酯(16)在甲醇中，NEt3存在下縮合成單噻唑啉17，然后通過胺解、Ph3P/CCl₄脫水轉化為氰基噻唑啉18，然后再與另一分子L-α-甲基半胱氨酸甲酯(16)縮合形成第二個噻唑啉得到19，按照同樣的操作程序，經過幾步反應可合成天然的三噻唑啉化合物Thiangazole(Scheme2).

本發明化合物利用胺基硫醇與腈縮合形成新型噻唑啉化合物HRB-1365及其衍生物。

發明內容

本發明實施例的目的在于提供一種抗菌抗癌活性化合物的制備方法。

本發明實施例是這樣實現的，一種抗菌抗癌活性化合物的制備方法，該抗菌抗癌活性化合物的制備方法包括以下步驟：

冰浴冷卻下，將化合物HRB-1365-0，化合物HRB-1365-1，和水，在堿性條件下攪拌反應，過濾得到白色固體，即為化合物HRB-1365-2；

冰浴冷卻下，將化合物HRB-1365-2，化合物HRB-1365-1，三乙胺，在甲醇中攪拌反應，反應完成后，減壓濃縮甲醇，用水洗滌殘余物，過濾，得到黃色固體即為化合物HRB-1365；

將化合物HRB-1365的乙醇溶液在冰浴冷卻攪拌下，向其中通入干燥得氯化氫氣體，當氯化氫氣體飽和后，繼續攪拌，過濾干燥得產物。

進一步，在步驟一中，化合物HRB-1365-2的制備具體方法為：

向三口瓶中加入300ml水，然后加入16.4g氫氧化鈉，攪拌溶解后，降溫至10℃以下，快速加入半胱胺鹽酸鹽56g(0.50mol)，攪拌溶解后，溫度下降至0-5℃，然后加入化合物HRB-1365-061g(0.41mol)，攪拌40分鐘后，檢測反應完成后，過濾，濾餅用200ml水洗，濾餅得白色固體，濕品為57g，60-65℃減壓干燥得白色結晶固體46g，即為化合物HRB-1365-2，收率為87.5％，HPLC含量不小于99％。

進一步，在步驟二中化合物HRB-1365的制備具體方法為：

氮氣保護下，在三口瓶中加入25g(0.197mol)HRB-1365-2化合物，加入300mL甲醇，在攪拌情況下，加入23g三乙胺，在加入26g(0.230mol)化合物HRB-1365-1，在室溫下攪拌反應四小時，LC-MS監測反應結束后，減壓蒸餾掉甲醇，過濾固體，固體蒸餾水50ml洗滌，干燥得白色固體HRB-136516g，

進一步，在步驟三中化合物HRB-1365的鹽酸加成物的制備具體方法為：

氮氣保護下，在三口瓶中加入100ml乙醇，加入30g化合物HRB-1365，在冰水浴冷卻下，向三口瓶中通入干燥的氯化氫氣體，直到溶液飽和后，停止通氣，在0-5℃下攪拌四小時后，過濾干燥得固體32g，即為化合物HRB-1365的鹽酸加成物。