[發明專利]一種具有降高血壓活性的吡咯香豆素類化合物及制備方法

有效

• 申請號: 201310330064.3
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103408554A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 賀懷貞;賀浪沖;王濤;王程;周楠;賀建宇
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/407;A61K31/496;A61P9/12
• 代理公司: 西安智大知識產權代理事務所 61215
• 代理人: 賀建斌

1.一種具有降高血壓活性的吡咯香豆素類化合物，其特征在于，其化學結構式為：

其中，R為氫原子、烷基、烯基或取代的氨基。

2.根據權利要求1所述的一種具有降高血壓活性的吡咯香豆素類化合物，其特征在于：所述的R為氫原子、異戊烷基、異戊烯基、烯丙基、2-(二甲氨基)-乙基、2-(二異丙氨基)-乙基、2-(吡咯-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮雜環庚-1基)-乙基、2-(4-二苯甲基哌嗪)-乙基、2-嗎啉基乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(芐基(甲基)氨基)-乙基、3-(二甲氨基)-丙基或3-(二甲氨基)-2-甲基丙基。

3.根據權利要求1所述的一種具有降高血壓活性的吡咯香豆素類化合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

1）當R為氫原子時，以香蘭素為原料，經過酰化、硝化、水解、Henry反應，還原反應、縮合反應、Pechmann反應得到吡咯香豆素化合物9-羥基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮；

2）9-羥基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮的酚羥基發生醚化反應，與至少含有2個碳原子的側鏈相連接，得到吡咯香豆素類化合物；其中，-OR中的R為氫原子、烷基、烯基或取代的氨基。

4.根據權利要求3所述的一種具有降高血壓活性的吡咯香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，所述的9-羥基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮的制備為：

1）將10.00g香蘭素溶于50mL質量濃度為5%～10%的氫氧化鈉溶液中，之后將配制成的0.1mol/L～10mol/L的醋酸酐-四氫呋喃溶液滴加到其中，香蘭素與醋酸酐的摩爾比為1:1.5～1:3，待滴完后在室溫下繼續反應4h～24h，反應完畢后分液，水相用乙醚萃取，合并有機相，然后依次用清水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后析出白色固體，加入20mL冰乙醇攪拌分散，抽濾，并用冰乙醇3×10mL洗滌濾餅，避光干燥得到乙酰化香蘭素；

2）將40mL發煙硝酸冷卻至-20℃～-40℃，之后在攪拌下將步驟1）得到的乙酰化香蘭素在20min～1h內投入到發煙硝酸中，投料完畢后繼續攪拌反應15min～1h，待反應完畢后將反應液倒入200mL冰水中，析出白色固體，抽濾，并用冰水洗滌濾餅，干燥，得到2-硝基乙酰化香蘭素；

3）在攪拌下，將步驟2）得到的2-硝基乙酰化香蘭素溶解在60mL質量濃度為5%～20%NaOH溶液中，少量不溶物加熱使其溶解，攪拌20min～2h后，在冰水浴下加入2mol/L?HCl調節pH=3-4，此時有淡黃色固體析出，抽濾，用冰水洗滌濾餅，避光干燥，得2-硝基香蘭素；

4）將步驟3）得到的2-硝基香蘭素用100mL冰醋酸溶解，并依次加入醋酸銨、硝基甲烷，其中，2-硝基香蘭素、醋酸銨及硝基甲烷的摩爾比為1:2.5:3～1:4:6，原料在室溫下攪拌混合均勻，之后升溫回流攪拌反應2h～8h，待原料反應完畢后降溫至40℃，并將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，再用清水、飽和NaCl水溶液依次洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，flash色譜柱分離，得4-羥基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯；

5）將步驟4）得到的4-羥基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯溶于10mL無水甲醇中，加入鈀碳加氫催化劑,含量以Pd計≥10.0%，其中，4-羥基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯與鈀碳加氫催化劑重量比為1:0.1～1:0.01，攪拌均勻后依次加入甲酸銨、冰醋酸，其中，4-羥基-3-甲氧基-2,β-二硝基苯乙烯、甲酸銨及冰醋酸的摩爾比為1:5:0.5～1:20:1，室溫攪拌5h～10h，之后再補加5～20倍摩爾量的甲酸銨攪拌反應過夜，待原料反應完畢后，過濾除去鈀碳加氫催化劑，保留濾液并減壓除去溶劑，加入清水并用乙酸乙酯萃取，然后依次用清水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離，得6-羥基-7-甲氧基吲哚；

6）將丙炔酸溶于二氯甲烷中，配制成0.1mol/L～10mol/L的丙炔酸-二氯甲烷溶液，冰水浴至0℃，攪拌1min～10min，后加入1～3倍摩爾量的DCC，待反應液由澄清變為白色濁液時，加入0.5～1倍摩爾量的步驟5）得到的6-羥基-7-甲氧基吲哚，這時反應液的顏色變為棕色濁液，最后將0.1～0.3倍摩爾量的DMAP加入到反應液當中，之后在0℃下反應2h～4h；待反應結束后，減壓旋蒸除去溶劑，之后加入乙酸乙酯，抽濾，并用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并有機相，后依次用清水、飽和NaCl水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，經柱層析分離，得6-丙炔酸酯基-7-甲氧基吲哚；

7）將步驟6）得到的6-丙炔酸酯基-7-甲氧基吲哚溶于10mL二氧六環和1,2-二氯乙烷體積比1:1的混合液中，后加入10%摩爾量的PtCl₄，在60℃～80℃下反應1.5h～3h，待反應結束后，降溫過濾除去PtCl₄，減壓旋蒸除去溶劑，所得殘留物質用50mL乙酸乙酯溶解，并依次用清水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，后用無水硫酸鈉干燥，后經柱層析分離，得9-羥基-8H-吡喃[3,2-f]吲哚-2-酮。