[發明專利]具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應用

在審

• 申請號: 201310330052.0
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN104341397A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 李朝龍;魏彥君;王華;梁浩
• 申請（專利權）人: 上海威智醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/404;A61P25/06
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

技術領域

本發明涉及一種依來曲普坦自由堿及其制法和應用，特別是涉及一種具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應用。

背景技術

依來曲普坦（eletriptan）為治療偏頭痛的藥物，化學名稱為(R)-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(2-苯基磺酰乙基)-1H-吲哚，其分子結構式如下所示：

US5607951A公開了依來曲普坦及其制備方法，US5545644A、WO2005/007649A1、US2009/0299077A1、WO2010/121673A1、US2005020663A1等專利公開了依來曲普坦的制備工藝以及工藝的改進。通常依來曲普坦自由堿是油狀物，純度較低，之后的成鹽產率和鹽的純度也較低。

US005545644A與WO2005/007649A1這兩篇專利公開了依來曲普坦自由堿為固體，但經實驗發現，重復以上兩篇專利方法時，該固體過濾后仍為油狀物。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應用。通過將依來曲普坦自由堿轉化為晶體，解決了其純度不高、成鹽后產率和鹽的純度不高的問題。

為解決上述技術問題，本發明的具晶型的依來曲普坦自由堿（依來曲普坦自由堿晶型），選自下述方式中的一種：

1）所述具晶型的依來曲普坦自由堿通過包括兩個以上X射線衍射峰的X射線衍射圖樣來表征，其中，所述兩個以上X射線衍射峰，選自在2θ值為8.84°、11.09°、12.18°、14.39°、16.36°、16.10°、16.76°、17.74°、18.97°、19.64°、20.43°、20.86°、21.59°、22.30°、23.53°、24.49°、26.72°、27.22°、28.11°、28.52°、31.01°、31.74°、32.27°、32.98°、33.93°以及35.09°±0.2°處的X射線衍射峰；

2）所述具晶型的依來曲普坦自由堿通過包括兩個以上X射線衍射峰的X射線衍射圖樣來表征，其中，所述兩個以上X射線衍射峰，選自在2θ值為5.18°、8.79°、10.32°、11.05°、12.17°、13.47°、14.33°、15.31°、15.47°、16.11°、16.73°、17.68°、18.43°、18.94°、19.64°、20.82°、21.57°、22.28°、22.86°、23.35°、23.50°、24.43°、26.70°、27.19°、28.02°、28.64°、31.12°、31.69°、32.11°、32.94°、33.87°、35.15°、36.92°以及38.03°±0.2°處的X射線衍射峰。

所述具晶型的依來曲普坦自由堿，具有基本上如圖3或圖5所示的X射線衍射圖。

本發明的具晶型的依來曲普坦自由堿，還通過DSC（differential?scanning?calorimetry，差示掃描量熱法）跡線來表征，其中，所述DSC跡線包括在98.78～110.42℃（如100.78±2～108.42±2℃）處的吸熱峰，優選在104.67±2℃處的吸熱峰；或所述DSC跡線包括在104.27～118.15℃處（如106.27±2～116.15±2℃）的吸熱峰，優選在111.96±2℃處的吸熱峰。另外，所述DSC跡線包括在-91.84±2J/g或-96.27±2J/g處的相變焓。

所述具晶型的依來曲普坦自由堿，具有基本上如圖4或圖6所示的DSC跡線。

另外，本發明還公開了上述具晶型的依來曲普坦自由堿的制備方法，包括步驟：

（1）在油狀的結構式I所示的依來曲普坦自由堿中，加入第一溶劑，攪拌，得到固體；

（2）將步驟（1）得到的固體溶于第二溶劑，攪拌，滴加水，攪拌，析出固體，得到具晶型的依來曲普坦自由堿（晶型a）；

或將步驟（1）得到的固體溶于第三溶劑，靜置，析出固體，得到具晶型的依來曲普坦自由堿（晶型b）。

所述步驟（1）中，第一溶劑包括：正己烷、正庚烷、石油醚、二甲苯中的一種或多種；第一溶劑與油狀的結構式I所示的依來曲普坦自由堿的用量比為：1克油狀的結構式I所示的依來曲普坦自由堿/8毫升第一溶劑～1克油狀的結構式I所示的依來曲普坦自由堿/12毫升第一溶劑；攪拌的方法為：升溫至110～140℃攪拌1～5小時后，降溫至0℃，攪拌1～5h，其中，攪拌的時間各優選為2～3h。