[發明專利]葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統

無效

• 申請號: 201310328736.7
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN103417977A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 費學寧;張寶蓮;曹凌云;趙洪賓;谷迎春
• 申請（專利權）人: 天津城建大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K9/107;A61K31/337;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 呂志英

技術領域

本發明屬于化學及生物技術交叉領域，具體涉及了一種葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統。

背景技術

癌癥是一類嚴重危害人類健康的重大疾病，癌癥的治療方法包括傳統的手術切除、放療、化療等，盡管化療對癌癥治療效果的問題上仍有爭論，但臨床實驗結果顯示，化療仍是治療癌癥不可或缺的手段之一，但是傳統化療由于缺乏特異性常帶來較大毒副作用，嚴重影響患者的生活質量，因此，研究如何消減化療所帶來的副反應具有重要的臨床意義。靶向治療是腫瘤治療的較好方法之一，它避免了傳統化療由于缺乏特異性而帶來的較大毒副作用。靶向治療中，靶向治療中靶向藥是一個很重要的分支，它們大都是以葉酸為靶向頭基，利用葉酸和葉酸受體的特異性結合特性，可靶向性地將抗癌藥輸運至高度表達葉酸受體的腫瘤癌細胞。

但是，研究發現，葉酸受體β亞型（FR-β）在胎盤、單核細胞和巨噬細胞上可上調，它可與腫瘤癌細胞上的葉酸受體α型（FR-α）在同一有機體上可同時表達。因為惡性腫瘤患者可能會同時受到炎癥性疾病折磨，而在炎癥區域積累活化巨噬細胞而高度表達FR-β。由于，葉酸和葉酸偶聯物對FR-α和FR-β這兩種亞型的葉酸受體具有相近的親和力，使得現有的靶向藥不能夠高選擇性地將藥物投遞至腫瘤癌細胞，無法避免炎癥細胞對靶向藥的干擾，這就使得現有的靶向藥存在副作用。研究發現，葉酸受體α亞型和β亞型對葉酸還原產物及其衍生物表現出立體特異性。對同一種具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物而言，兩種葉酸受體亞型FR-α和FR-β與它的親和力存在較大的差異。利用這一差異性，設計以葉酸還原產物及其衍生物為

靶向頭基，以改善靶向藥對腫瘤癌細胞作用的專屬性，具有重要的實際應用價值。

發明內容

本發明目的在于提供一種葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統，該系統中具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物為靶向頭基，與葉酸受體α亞型具有高親和力；以殼聚糖膠束為載體，經具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物靶向修飾的雙親性殼聚糖在形成殼聚糖膠束過程中將抗癌藥包裹在其內部，從而構成一種葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是提供一種葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統，將抗癌藥靶向投遞至表達葉酸受體α亞型的腫瘤癌細胞，其中：該系統包括有具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物、殼聚糖膠束及抗癌藥；

所述具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物為靶向頭基，與葉酸受體α亞型具有高親和力；殼聚糖膠束為載體，它的前驅物為親水和親油雙親性殼聚糖；具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物通過酰胺反應接枝在雙親性殼聚糖上，實現雙親性殼聚糖的特異性靶向修飾，所述抗癌藥溶解得到抗癌藥溶液，經特異性靶向修飾的雙親性殼聚糖在抗癌藥溶液中形成殼聚糖膠束，并將抗癌藥包裹在內部，從而構成一種以殼聚糖膠束為載體，以具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物為靶向頭基的葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統。

本發明效果是與傳統的以葉酸為靶向頭基的靶向投藥系統相比，本申請中以具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物為靶向頭基的投藥系統，可將抗癌藥靶向輸運至葉酸受體α亞型的腫瘤癌細胞，而減少抗癌藥向表達葉酸受體β亞型的炎癥細胞的輸運，使得投藥系統對表達葉酸受體α亞型的腫瘤癌細胞的抑制率是表達葉酸受體β亞型的炎癥細胞的2-2.8倍，減少了因抗癌藥對表達葉酸受體β亞型的炎癥細胞的毒性抑制所來的副作用。

具體實施方式

結合實施例對本發明的葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統結構加以說明。

本發明的葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統的設計思想是基于具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物與葉酸受體α亞型的親和力是其與葉酸受體β亞型的50-100倍的特性，而設計得到一種葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統。這一投藥系統以具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物為靶向頭基，與傳統的以葉酸為靶向頭基的投藥系統相比，它可將抗癌藥靶向輸運至表達葉酸受體α亞型的腫瘤癌細胞，減少抗癌藥向表達葉酸受體β亞型的炎癥細胞的輸運，從而減少因抗癌藥對表達葉酸受體β亞型的炎癥細胞的毒性抑制所來的副作用。

葉酸受體α亞型高效介導的靶向投藥系統，可將抗癌藥靶向投遞至表達葉酸受體α亞型的腫瘤癌細胞，該系統包括有具有手性碳原子的葉酸還原產物及其衍生物、殼聚糖膠束及抗癌藥。