[發明專利]一種含右丙亞胺的組合物及其制備方法和右丙亞胺凍干制劑及其復溶溶劑

無效

• 申請號: 201310326280.0
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103393609A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 陳慶財;陳祥峰;趙霞
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/08;A61K31/496;A61P9/00;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

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技術領域

本發明為醫藥領域，特別是涉及右丙亞胺的制備應用領域，更為具體地說是涉及一種含右丙亞胺的組合物及其制備方法和右丙亞胺凍干制劑及其復溶溶劑。

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背景技術

蒽環類抗生素是臨床上常用的抗腫瘤藥。柔紅霉素是第一代，阿霉素是第二代，現已人工合成為數眾多的同類物如表阿霉素、4’-脫氧阿霉素。米托蒽醌則是人工合成的蒽環類化合物。臨床上主要用于急、慢性白血病、惡性淋巴瘤，還用于胃癌、小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等的聯合化療。但這類藥如阿霉素毒性較大、除產生惡心、嘔吐、骨髓抑制等副作用外，還可引起有關的心臟毒性，這一毒性限制了它的臨床應用。

?式-I

右丙亞胺(dexrazoxane)，化學結構如式-I所示，分子式為C₁₁H₁₆N₄O₄，熔點為191~197^oC。右丙亞胺在正辛醇/水中的分配系數無0.025，在pH高于7.0時迅速降解。右丙亞胺目前在臨床上用于減少阿霉素引起的心臟毒性的發生率和嚴重程度，適用于接受阿霉素治療累積量達300mg/m²，并且醫生認為繼續使用阿霉素有利的女性轉移性乳腺癌患者。在臨床上也用于治療蒽環類化療藥物注射引起的外滲。

由于右丙亞胺穩定性差，溶液狀態下尤其不穩定，需要制成凍干制劑，但如何保證凍干制劑本身和制備過程中的穩定性是個需要解決的問題。

US4963551A公開了一種可以在室溫下保存的右丙亞胺凍干制劑，呈粉紅色，水分含量高達6%。同時也指出使用傳統的凍干方法，在水分高于2%時凍干的右丙亞胺會轉變成晶體。

WO9307873A1公開了一種采取新的凍干方法的右丙亞胺凍干制劑，所得的產品呈白色，水分須在2%以下，以保證藥物不降解。該凍干方法的凍干時間較長，第一升華階段至少要30小時，優選至少要40小時，亦可能持續長達75小時。雖然保證了右丙亞胺凍干制劑的質量，但是凍干時間過長。

CN1537535A公開了一種含有抗氧化劑的右丙亞胺凍干制劑及其制備方法；所述抗氧劑包括亞硫酸鹽類抗氧劑、烯二醇類抗氧劑、氨基酸類、含硫化合物或多元酚類抗氧劑中的一種或一種以上。我們知道越多的輔料參與，就會對純化工藝和純化工序帶來負擔，因此這一方案不僅帶來了較高生產成本的問題，同時也影響整個生產工藝。

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發明內容

本發明的目的在于公開一種適用于凍干工藝的含右丙亞胺的組合物及其制備方法，并進一步公開了一種由所述組合物制備的凍干制劑，以及適用于這種凍干制劑的復溶溶劑。本發明提供的右丙亞胺凍干制劑不僅穩定性佳，而且制備方法易于工業化推廣。

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本發明公開的含右丙亞胺的組合物是由右丙亞胺、鹽酸、水和叔丁醇組成的溶液，所述組合物中右丙亞胺的濃度為20~30mg/mL。

優選地所述組合物中叔丁醇的體積為組合物總體積的3~10%。

由于含右丙亞胺的組合物中含有鹽酸，所以整體組合物的pH值小于7。

同時，本發明還公開了所述含右丙亞胺的組合物的一種制備方法，包括以下步驟：

(a)?將占總體積3%~10%的叔丁醇與占總體積70~80%的注射用水混合，冷卻至4~8℃；

(b)?向步驟(a)所得溶液中加入鹽酸，至鹽酸濃度為0.05~0.2mol/L；得到輔料溶液；

(c)?將右丙亞胺緩慢加入輔料溶液中，攪拌溶解，用鹽酸調節溶液pH值至1.5～2.5；

(d)?向步驟(c)所得溶液中加入活性炭，加入4~10℃的注射用水至組合物總體積，攪拌，過濾，得所述含右丙亞胺的組合物。

這里組合物總體積根據不同的制備需要可以是任意的合適的體積，例如10ml、1000mL、100L、10,000L等均可以作為組合物總體積。

作為上述所述制備方法的優選，本發明還進一步公開了以下優選條件，當然同樣可以根據需要單獨地、不排斥地選擇其中的一個或者多個優選條件，其具體如下：

步驟(a)中叔丁醇的體積為組合物總體積的5~8%；

和/或

步驟(b)中輔料溶液中鹽酸濃度為0.1mol/L；

和/或

步驟(c)中加入右丙亞胺后，用鹽酸調節溶液pH值至1.8～2.0；

和/或

步驟(d)所得含右丙亞胺的組合物中右丙亞胺的濃度為25mg/mL。