[發(fā)明專利]頭孢曲松鈉的精制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310325568.6
• 申請(qǐng)日: 2013-07-30
• 公開（公告）號(hào): CN104341435A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 舒銅;王麗鴻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/36
• 分類號(hào): C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業(yè)平;張?zhí)焓?/td>

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種頭孢曲松鈉的精制方法。

背景技術(shù)

頭孢曲松鈉（Ceftriaxone?sodium）的化學(xué)名稱為：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，其化學(xué)式如下式I所示。頭孢曲松鈉為白色或類白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，易溶于水，微溶于甲醇，在氯仿和乙醚中幾乎不溶。

式I

頭孢曲松鈉由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年獲得FDA認(rèn)證。頭孢曲松鈉自1995年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)以來，近幾年在全身抗感染用藥中的銷售金額一直排名首位，是目前國(guó)家批準(zhǔn)的22種臨床頭孢類抗生素制劑品種之一。頭孢曲松鈉是半合成的第三代頭孢菌素類藥物，其對(duì)許多革蘭陽性菌和革蘭陰性菌及厭氧菌都有效，并且對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)β-內(nèi)酰氨酶穩(wěn)定，從而其殺菌作用較強(qiáng)。臨床主要用于下呼吸道感染、尿路及膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚組織感染、骨關(guān)節(jié)感染及手術(shù)感染和手術(shù)期感染預(yù)防。

目前頭孢曲松鈉常見的純化精制方法包括：

1.中國(guó)專利CN102432629A以注射用水與甲醇做為混合溶劑溶解頭孢曲松鈉后再利用溶析劑析出成品。本方法在精制過程中仍然存在氧化降解的干擾，需要刻意加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉。

2.中國(guó)專利CN101289458A公開了一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法，在注射用水中加入粗品溶解，經(jīng)除菌過濾后加入頭孢曲松鈉不溶性有機(jī)溶劑制得成品。本方法在結(jié)晶過程中容易發(fā)生氧化降解，影響產(chǎn)品色級(jí)。

從上述方法中可以看出，由于頭孢曲松鈉在水溶液中不穩(wěn)定，易發(fā)生氧化降解，因此上述方法所得到的頭孢曲松鈉的產(chǎn)品的色級(jí)較大，其溶液顏色通常為Y4/YG4或Y5/YG5。由于對(duì)于頭孢曲松鈉而言，作為注射劑的原料藥，其色級(jí)越小，將意味著產(chǎn)品的質(zhì)量越好，所制得的注射劑安全性也越高。因此，目前亟需一種在不增加生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期的前提下制取更小色級(jí)的頭孢曲松鈉的精制方法。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種頭孢曲松鈉的精制方法。

具體而言，本發(fā)明提供：

（1）一種頭孢曲松鈉的精制方法，其包括：

1）提供頭孢曲松鈉粗品；

2）在有機(jī)溶劑中，使步驟1）得到的頭孢曲松鈉粗品與有機(jī)酸反應(yīng)，過濾，得到濾液；以及

3）將步驟2）得到的濾液與異辛酸鈉的有機(jī)溶液混合，析晶，分離得到所述的頭孢曲松鈉。

（2）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟2）所述的有機(jī)溶劑選自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇丁醚以及丙三醇三甲醚中的一種；優(yōu)選為乙二醇二甲醚。

（3）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟2）所述的有機(jī)酸選自甲酸或乙酸；優(yōu)選為乙酸。

（4）根據(jù)（1）所述的方法，其中，所述的頭孢曲松鈉粗品中的頭孢曲松鈉與所述的有機(jī)酸的摩爾比為1:(1-3)；優(yōu)選為1:(1.1-1.5)。

（5）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟2）所述的過濾包括無菌過濾。

（6）根據(jù)（1）所述的方法，其中，所述的頭孢曲松鈉粗品中的頭孢曲松鈉與所述的異辛酸鈉的摩爾比為1:(2-6)；優(yōu)選為1:(3.5-4.5)。

（7）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟3）所述的異辛酸鈉的有機(jī)溶液中的有機(jī)溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇以及異丙醇中的一種或幾種；優(yōu)選為丙酮。

（8）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟3）所述的異辛酸鈉在所述的有機(jī)溶液中的濃度為6-9mol/L；優(yōu)選為7-8mol/L。

（9）根據(jù)（1）所述的方法，其中，步驟3）所述的析晶的溫度為10℃-40℃；優(yōu)選為15℃-25℃。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果：

1.本發(fā)明的精制方法不涉及到水溶液體系，因此沒有氧化降解的副反應(yīng)干擾，因此不需要添加額外的輔料，例如，抗氧化劑。所得頭孢曲松鈉成品質(zhì)量好，溶液顏色均低于Y3/YG3，其含量約93%，總雜質(zhì)小于0.5%，。

2.本發(fā)明的精制方法收率高，能達(dá)到80%以上。例如，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案可高達(dá)90%左右。