[發明專利]一種制備高黏度殼聚糖快速止血貼的方法

無效

• 申請號: 201310325150.5
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103386146A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 黃耀江;孫雷;蔣丹;慕雷;張玉璽;王進
• 申請（專利權）人: 黃耀江;中央民族大學;中紡糧油進出口有限責任公司
• 主分類號: A61L15/44
• 分類號: A61L15/44;A61L15/38;A61L15/28;A61L15/18;A61L15/42
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所屬技術領域

本發明涉及一種制備醫療用高黏度殼聚糖快速止血貼的方法，特別涉及一種利用多種凝血因子綜合作用達到快速傷口止血的高黏度殼聚糖止血貼的生產方法。

背景技術

殼聚糖很久前就被發現具有抗菌、止血、良好的組織相容性等多種優越的性能而被作為止血粉應用，但作為止血材料被廣泛接受還是在最近幾年。殼聚糖由于帶有堿性和血液pH值相似不會影響血液中蛋白質的活性，還需要強調的是殼聚糖導致的凝血過程并不依賴凝血系統，有研究表明：(1)在肝素化的人血中加入殼聚糖醋酸溶液后仍能出現凝血塊；(2)在注射前列腺環素抑制血小板功能后殼聚糖仍使紅細胞凝集；(3)殼聚糖可以抑制溶纖酶的活性，并降低巨噬細胞分泌溶纖酶原的能力。但由于單一的殼聚糖只能溶于稀酸水溶液中，而實際應用中殘留酸的存在可能誘發炎癥的問題，這就在一定程度上限制了殼聚糖的應用，目前研究中，一般使用材料復合和化學改性手段來增加可溶性，從而解決這些問題。

現有的工業生產技術已經可以生產多種基于殼聚糖的止血材料，比如殼聚糖海綿、殼聚糖凝膠薄膜和殼聚糖纖維繃帶等，并且其中的一些已經獲得了應用，但由于溶解度較小，單純的殼聚糖止血產品主要是靠殼聚糖對紅細胞的凝集作用產生血塊實現的，如果傷口某部位出血壓力較大，可能將尚未牢固的血栓沖開，因此對于較大出血效果不很理想。因此如何在發揮殼聚糖各種功能的同時，又能彌補其在某些方面的不足，一直是研究的焦點所在，現有的技術提供了以下幾個解決方案：

(1)將殼聚糖和其他生體可吸收且具有明顯止血作用的成分復合。例如，中國專利CN200310121182公開了一種殼聚糖、明膠和聚乙烯醇的生物止血敷料，在兔出血模型實驗中，止血時間均為1min左右；中國專利CN200510101409介紹了一種用珍珠粉作為交聯劑的殼聚糖一明膠止血敷料。對于殼聚糖纖維，可以用混紡的工藝進行材料復合，如中國專利CN200610069064推出了殼聚糖纖維與海藻纖維交聯的方法；專利CN200710068650介紹了一種殼聚糖纖維與絲素纖維交聯的方法。

(2)通過改性將殼聚糖制成可溶性較強的衍生物。最典型的是水溶性的羧甲基殼聚糖，可以制成水溶性的纖維或薄膜狀止血材料，這類材料由于具有水溶性，吸收速度較塊，但也因此造成黏附能力不強，聚集紅細胞能力較弱，不適用于較長時間和較大的出血。

(3)依據殼聚糖在酸性條件下較易溶解的特性，在原料內添加生體可吸收的固體有機酸。如中國專利CN200710028001所述，在殼聚糖內添加檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或抗壞血酸的干粉，可以制成海綿或凝膠狀的止血材料，在使用時有機酸首先溶解，產生酸性環境促進殼聚糖溶解，經過兔耳止血實驗證明，其止血時間在20s左右，而作為對照的殼聚糖明膠海綿止血時間在60s左右。

胡巧玲等提出了一種制備殼聚糖止血材料的方法：通過單向滲透膜制備殼聚糖凝膠，然后通過整體羧化、交聯、增塑過程，得到具有高吸漲性的殼聚糖止血膜。

這類殼聚糖止血材料的制備主要通過加入增塑劑和部分殼聚糖的化學改性加強可塑性和吸漲性，但對于出血量較大的傷口，其黏附性較差和止血較慢，并且在吸漲后機械強度降低，應用受到一定程度的限制。

發明內容

本發明一種利用多種凝血因子綜合作用達到快速傷口止血的殼聚糖止血貼的生產方法，通過嚴格限制殼聚糖原料的脫乙酰度、黏度和分子量范圍和單面羧甲基化，使殼聚糖止血貼在保持其機械性的前提下，黏附性最大化，并通過鈣離子交聯復合凝血酶，在降低成本縮短工藝流程的前提下，使所生產的產品具有快速止血的特性。

本發明通過以下技術方案實現：一種制備高黏度殼聚糖快速止血貼的方法，其特征在于包含以下步驟：

(1)制備殼聚糖溶液：取一定質量的高黏度殼聚糖，加入2％乙酸溶液中，在室溫下緩慢攪拌至完全溶解，配制成2％的殼聚糖溶液，靜置脫泡，后過濾得澄清殼聚糖溶液；

(2)制備殼聚糖凝膠：將步驟(1)中取得的殼聚糖溶液在70℃下烘干1h，然后將上述殼聚糖溶液注入平底敞口模具中，并放入沉析液至殼聚糖完全沉析形成殼聚糖凝膠，用去離子水沖洗至中性；

(3)凝膠單面羧甲基化：在可密閉玻璃器皿中加入氯乙酸、異丙醇，堿化后加熱至70℃，將步驟(2)獲得的殼聚糖凝膠單面浸入并震蕩反應30min后取出，用足量乙醇洗滌；

(4)丙三醇增塑：將步驟(3)得到的殼聚糖凝膠放入30％質量濃度的丙三醇溶液中進行增塑反應6h，取出瀝干，在70℃下鼓風干燥3h；