[發明專利]恩諾沙星注射用原位凝膠及其制備方法

無效

• 申請號: 201310325051.7
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN103385850A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 余祖功;耿智霞;郭凡溪;田靜
• 申請（專利權）人: 南京農業大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/496;A61K47/34;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬動物專用藥物制劑領域，涉及一種具有適宜相變溫度的恩諾沙星注射用原位凝膠及其制備方法。

背景技術

恩諾沙星(Enrofloxacin)，又名乙基環丙沙星，化學名稱為：1-環丙基-6-氟-4氧代-1，4-二氫-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，為動物專用的第三代氟喹諾酮類藥物。由德國拜耳公司研制，1987年在新西蘭首次上市，我國于1993年研制成功并上市使用。

恩諾沙星抑殺病原微生物范圍較廣，對革蘭氏陰性菌、陽性菌、支原體及衣原體均具有良好抗菌作用。敏感菌包括大腸桿菌、克雷白桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、副溶血性弧菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、化膿棒狀桿菌、丹毒桿菌等。對感染畜禽的各種支原體均有高效殺滅作用，對禽敗血支原體、滑液囊支原體、衣阿華支原體和火雞支原體的MIC為0.01-1μg/mL，抗支原體效力比泰樂菌素和泰妙菌素強。

多數單胃動物內服恩諾沙星吸收迅速且較完全，0.5～2h達血藥峰濃度，生物利用度為：鴿子92％，雞62.2％～84％，火雞58％，兔61％，犬、豬、未反芻犢牛80％～100％，但成年牛低于10％。肌注吸收迅速而完全，生物利用度為：鴿子87％，兔92％，豬91.9％，奶牛82％，駱駝92％，馬大于100％。血清蛋白結合率為20％～40％，體內分布廣泛，除中樞神經系統外，幾乎所有組織中恩諾沙星濃度都高于其血漿。通過腎和非腎代謝方式消除，約15％～50％以原形從尿排出(腎小管分泌和腎小球的濾過作用)。肝臟代謝主要是脫去7-位哌嗪環的乙基生成環丙沙星，其次為氧化及葡萄糖醛酸結合。消除半衰期在不同種屬動物和不同給藥途徑有較大差異，靜注半衰期(h)：鴿子3.8，雞5.26～10.3，火雞4.1，兔2.2～2.5，犬2.4，豬3.45，牛1.7～2.3，馬4.4，駱駝3.6。肌注半衰期(h)：豬4.06，奶牛5.9，馬9.9，駱駝6.4。內服的半衰期(h)：雞9.14～14.2，犬3.7～5.8，豬6.93。

恩諾沙星對革蘭氏陰性菌、陽性菌及支原體抑殺作用強，且有優良的體內過程，自上市以來，在禽、豬、牛、羊、犬、兔等動物臨床得到了廣泛應用。豬：用于治療鏈球菌病、仔豬黃痢和白痢、大腸桿菌性腸毒血癥(水腫病)、沙門菌病、傳染性胸膜肺炎、乳腺炎-子宮炎-無乳綜合癥、支原體性肺炎等。牛、羊：用于治療大腸桿菌性腹瀉、大腸桿菌性敗血癥、牛肺疫(霉形體性肺炎)、布氏桿菌病、多殺性巴氏桿菌病、牛炭疽、李氏桿菌病(包括出現神經癥狀者)及乳房炎、子宮炎等疾病。犬、貓：用于治療犬的消化道、呼吸道、泌尿系統、生殖器官感染，皮膚感染，創傷化膿，外耳炎和大腸桿菌引起的出血性胃腸炎等疾病。

恩諾沙星已批準上市劑型及規格有：(1)恩諾沙星片：2.5mg；5mg。(2)恩諾沙星可溶性粉(以恩諾沙星計)：100g：2.5g；100g：5g。(3)恩諾沙星溶液(雞)：2.5％；5％；10％。(4)恩諾沙星溶液(豬)：0.5％。(5)恩諾沙星注射液：10mL：50mg；10mL：0.25g；5mL：0.25g；10mL：0.5g；10mL：5g。

恩諾沙星已報道劑型尚有：口服混懸液、注射混懸液、緩釋注射液、緩釋片、肺靶向明膠微球、微膠囊、微丸、透皮劑、環糊精包合物、固體分散體片、納米乳、外用凝膠劑(卡波姆為基質)、殼聚糖納米粒等。未見恩諾沙星注射用原位凝膠的報道。

恩諾沙星相關劑型專利已公開的有：恩諾沙星可溶性粉、混懸液、微丸、腸溶微丸、微囊、長效注射液、泡騰顆粒、復乳劑、固體納米粒、結腸靶向丸劑、明膠微球等。未見恩諾沙星注射用原位凝膠已公開專利。

注射型原位凝膠(injectable?in?situ?gel)是將藥物和聚合物溶解于適宜的溶劑中，局部皮下或肌注，在給藥部位生理條件下，聚合物凝固而形成半固體或固體藥物貯庫凝膠，并通過聚合物的不斷降解，藥物不斷的釋放出來，達到長效緩釋作用。注射型原位凝膠具有延長釋藥周期、減少給藥次數、降低給藥劑量和減小藥物不良反應等優點，避免植入劑開刀植入痛苦，且工藝相對簡單，并克服了普通乳劑、脂質體、微球和膠束制備工藝復雜，難以工業化大生產的缺點。根據膠凝機制可分溫度敏感凝膠、離子敏感凝膠、pH敏感凝膠等。