[發明專利]阿魏酸防治放射性腦損傷的醫藥用途

在審

• 申請號: 201310325003.8
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN104337801A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 劉陽;張紅;李世昌;張錄衛;甘露;劉圓圓;武振華;王振華
• 申請（專利權）人: 中國科學院近代物理研究所
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P25/00;A61P39/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 陳曉娜

技術領域

本發明屬天然藥物領域，具體涉及阿魏酸在預防和/或治療放射性腦損傷中的新用途，特別涉及阿魏酸在防治低傳能線密度(低-LET)及高傳能線密度(高-LET)電離輻射所致腦損傷方面的新用途。

背景技術

惡性腫瘤治療技術手段迅速完善和革新使得惡性腫瘤治愈率越來越高，約62％惡性腫瘤患者治療后生存期可超過5年，隨之而來的是治療后的遲發效應已成為影響存活患者的主要危險因素。約80％惡性腫瘤患者在治療中會接受放射治療，其中約10％患者需接受顱腦部局部或全腦的預防或治療照射。50％以上的成年惡性腫瘤患者以及100％的兒童患者在經歷顱腦放療6個月或更長時間后會出現進行性認知功能障礙。放射性腦損傷(radiation?induced?brain?injury，RBI)成為接受顱內腫瘤、腦血管畸形、頭頸部惡性腫瘤放射治療后患者最為嚴重的并發癥之一，晚期的放射性腦損傷往往是不可逆轉的，嚴重影響患者的生活質量甚至危及患者生命。

依據放療后臨床表現癥狀和損傷發生時間，RBI可分為三期：急性期、早遲發期和晚遲發期。急性期一般始于放療開始后數天或數周，主要表現為急性放射性腦水腫，血腦屏障通透性增加，顱內壓升高；早遲發期在照射后1-6個月發生，主要表現為亞急性腦神經功能減退、嗜睡綜合癥和亞急性腦干頸髓損傷；晚遲發期一般發生在照射后6個月以后至數年，主要表現為：認知功能衰退、放射性腦軟化壞死、腦萎縮以及放射誘導的二次腫瘤等。

在RBI的臨床治療中，急性反應及早遲發反應的治療以糖皮質激素及脫水治療為主或配合高壓氧治療。但激素治療周期通常超過3個月，增加了一些并發癥的風險，如感染、近端肌無力、骨質疏松等。進入晚遲反應，患者出現藥物難以控制的進行性神經學障礙，手術治療，切除放射性壞死灶是有效的治療方法。隨著磁共振波譜(MRS)、單光子發射計算機體層掃描(SPECT)、正電子發射體層攝影(PET)等技術的發展以及RBI新藥的不斷研發，RBI的診療有了飛躍性的進展，但目前在臨床醫學中仍無解決RBI的良策，同時頭頸部腫瘤放射治療應用的深度與廣度也直接受限于RBI治療的效果。

RBI的治療與發生機制相關，RBI的發生機制目前尚不完全清楚，復雜的因素參與了RBI發生發展過程，可能包括：(1)放射線對腦組織的直接損傷包括神經元損傷學說和膠質損傷學；(2)放射線造成血管損傷；(3)腦組織受輻照后誘發的自身免疫反應；(4)腦組織受輻照后引起的自由基損傷等。但基于上述理論指導下的臨床治療措施仍難以控制或逆轉RBI的發生發展。因此利用我國特有資源，開發中醫藥尋找安全、高效的放射性腦損傷防護和治療天然藥物已經勢在必行。

為了克服RBI，高效低毒的天然抗輻射藥物逐漸成為研究的熱點。阿魏酸是植物界普遍存在的一種酚類植物成分，常見于水果和蔬菜。在當歸，川芎，升麻等中藥材中也能檢測出含有大量的阿魏酸，采用超聲波輔助酶解可從小麥麩皮中提取出94.48％的阿魏酸[河南工業大學.超聲波輔助酶解小麥麩皮制備阿魏酸的方法.申請號：200910065820.8；劉國琴，何粉霞，李琳.]，也可以采用化學合成和生物合成法。阿魏酸化學名稱為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，分子式為：C₁₀H₁₀O₄，結構式如下：

(式I)