[發明專利]一類新的抑制新生血管的多肽及其應用

有效

• 申請號: 201310323014.2
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN104341486B
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發明（設計）人: 許迅;柯瀟;鄭穎;羅德倫;鄔智剛
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院;成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;C07K14/00;C12N15/11;A61K38/08;A61K38/10;A61K38/16;A61P27/02;A61P35/00;A61P9/10;A61P17/06;A61P15/08;A61P19/02
• 代理公司: 31266 上海一平知識產權代理有限公司
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

本發明涉及一類新的抑制新生血管的多肽及其應用。本發明還涉及所述多肽的制法和應用以及含所述多肽的藥物組合物。本發明多肽具有多種優點，例如分子量小，可透過各種眼組織屏障；水溶性好，能在中性淚液、房水和玻璃體液中保持較高的濃度等。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體地，涉及一類新的抑制新生血管的小肽，所述的小肽是源于胎盤生長因子(Placenta Growth Factor，PlGF)的多肽。本發明還涉及所述多肽的制法和應用以及含所述多肽的藥物組合物。

背景技術

新生血管的形成是一個極其復雜的過程，它包括：現存血管的擴張、血管通透性的增加、血管周圍基質的降解、內皮細胞的激活增殖、遷移以及新的毛細血管樣管腔的形成。

在眼部,約2/3的致盲性疾病均與病理性新生血管有關，例如：單純皰疹性角膜基質炎引起的角膜新生血管,年齡相關性黃斑變性中的脈絡膜新生血管，以及糖尿病視網膜病變或早產兒視網膜病變中的視網膜新生血管等。目前臨床上，對于眼部病理性新生血管常規運用激光光凝、光動力學療法(Photodynamic therapy,PDT)以及經瞳孔溫熱療法(Thermal transpupillary therapy,TTT)等進行治療。然而，這些治療手段不僅對局部組織易造成破壞，其遠期療效也并不十分令人滿意。因此，近年來人們不斷嘗試開發治療眼部病理性新生血管更有效的方法。

在開發有效的血管新生抑制劑時，應充分考慮到眼科用藥的特殊性。

第一，眼部存在多個解剖性和功能性的屏障。全身給藥常常由于血-房水屏障和血-視網膜屏障而無法在眼組織局部達到足夠的藥物濃度；局部給藥，如玻璃體腔注射，大于76.5kDa的大分子在理論上很難穿透視網膜作用于視網膜和脈絡膜新生血管。對于眼表給藥，藥物必須要先后穿透親脂性的角膜上皮細胞緊密連接和親水性的角膜基質，因此只有具備適當脂溶性、低分子量或能與眼表組織內的轉運體(如：氨基酸轉運體、寡肽轉運體等)結合的藥物才能到達前房發揮作用。

第二，藥物在親水的淚液、房水、玻璃體液中溶解的程度與其有效性呈正相關。

第三，基于上述主要原因，眼科用藥的生物利用度很低；要使之提高，可加大給藥的濃度。用于治療腫瘤新生血管的化合物毒副作用較為明顯，全身和局部均無法高劑量給藥。此外，分子量較大的外源性蛋白質也是敏感的異物源,可對眼部組織(如:葡萄膜)造成免疫損傷。

第四，目前雖然已經有一系列相對安全的內源性血管新生抑制劑被先后證實，如血管抑素(angiostatin)，它由纖溶酶原Kringle結構域1-4(plasminogen Kringle1-4)組成，可明顯抑制血管依賴性腫瘤的生長，但由于其分子量較大且空間構象復雜，故在制備過程中存在重組表達純化工藝繁瑣和內毒素殘留等不足。正是由于上述種種條件的限制，目前用于治療眼部新生血管的藥物十分有限，比如重組抗人VEGF單克隆抗體bevacizumab(Avastin)、重組抗人VEGF單克隆抗體片段ranibizumab(Lucentis)等，但它們價格高昂，并且需反復經玻璃體腔給藥，甚至可引起血管栓塞等風險。

由此可見，尋找具有特異生物學活性和生物相容性的小分子抑制劑，經無創或微創的給藥途徑透過各種眼組織屏障，提高眼局部的生物利用度，降低給藥劑量，減少局部和全身的副作用，對新生血管性眼病的臨床防治具有十分重要的意義。因此，本領域迫切需要開發一種適于眼球組織的有效安全的小分子新生血管抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一類適于眼球組織的有效安全的可抑制血管新生的小分子多肽以及其片段、類似物和衍生物。

本發明的另一目的是提供含所述多肽的制法和應用。

在本發明的第一方面，提供了在本發明的第一方面，提供了一種下式I表示的多肽，或其藥學上可接受的鹽