[發明專利]4-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310321570.6
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103360256A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 王海根
• 申請（專利權）人: 江蘇恒安化工有限公司
• 主分類號: C07C69/72
• 分類號: C07C69/72;C07C67/08
• 代理公司: 淮安市科翔專利商標事務所 32110
• 代理人: 韓曉斌

技術領域

本發明涉及化合物制備方法，具體涉及一種4-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法。

技術背景

4-氯乙酰乙酸乙酯外觀為無色液體，密度為1.218，英文名4-Chloroacetoacetic?acid?ethyl?ester，CAS為638-07-3，為新一代益智藥奧拉西坦的關鍵中間體，奧拉西坦?于1974年由意大利ISF公司首先合成，1987年首次以Neuromet在意大利上市，1991年以Neupan在葡萄牙上市。它是一種作用于腦干網狀結構膽堿能的益智藥，通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷（ATP）的轉化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝、刺激大腦核糖酸和蛋白質的合成，增強大腦皮質對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，恢復腦血流量，阻止繼發病變發生，對強化記憶、恢復腦細胞功能有一定作用，能改善癡呆和腦震蕩后綜合癥患者的腦功能障礙，因此具有廣泛的應用范圍，具有巨大的市場前景。

發明內容

本發明的目的是：提供一種4-氯乙酰乙酸乙酯的制備方法，滿足工業化生產的要求。

本發明的技術解決方案是：以雙乙烯酮為起始原料，經氯化、酯化反應，得產物4-氯乙酰乙酸乙酯；包括下述步驟：

（a）氯化反應：將雙乙烯酮、溶劑混合，冷凍鹽水冷卻下，通入一定數量的氯氣，保溫反應一定時間；反應完畢后，直接用于下步反應；

（b）酯化反應：將步驟（a）產物加熱到一定溫度，滴入一定數量的乙醇，保溫反應一定時間；反應完畢后，轉移到另一反應器中，水洗兩次后蒸餾干溶劑，高真空減壓蒸餾得4-氯乙酰乙酸乙酯。

其中，步驟（a）所述雙乙烯酮、溶劑、氯氣的質量比為1:6-8:0.8-1.2。

其中，步驟（a）中的溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳。

其中，步驟（a）的冷凍鹽水冷卻至-10-0℃，反應時間為6-8小時。

其中，步驟（a）中的反應溫度是0-5℃，反應時間為2-4小時。

其中，步驟（b）所述步驟（a）產物與乙醇的質量比為1：0.5～0.8。

其中，步驟（b）的反應溫度為20-40℃，反應時間為1-3小時。

本發明具有以下優點：1、經兩步反應，總收率達81.2%，原料成本低，污染小，適合工業化大生產；2、第一步氯化反應不需要純化處理，直接用于下步酯化反應，操作簡化，節省能耗，縮短生產周期，生產成本低；3、反應中的溶劑可回收再用，既降低原料成本又減少污染。

具體實施方式

下面結合實施例進一步說明本發明的技術解決方案，這些實施例不能理解為是對技術方案的限制。

實施例1：

4-氯乙酰乙酸的制備：將1800G二氯乙烷加到3L反應瓶中，加入雙乙烯酮300G，冷凍鹽水冷卻至-10℃，于6小時之內通入240G氯氣，結束后加熱至0℃保溫4小時；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制備：將上步反應物加熱至20℃，滴入150G乙醇，滴加結束后保溫3小時，保溫結束后轉移至另一反應瓶中，水洗兩次后常壓蒸去二氯乙烷（溶劑回收再用），再高真空減壓蒸餾，得無色液體產品477G，兩步反應總收率為81.2%。

實施例2：

4-氯乙酰乙酸的制備：將2100G四氯化碳加到3L反應瓶中，加入雙乙烯酮300G，冷凍鹽水冷卻至-5℃，于7小時之內通入300G氯氣，結束后加熱至2.5℃保溫3小時；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制備：將上步反應物加熱至30℃，滴入195G乙醇，滴加結束后于保溫2小時，保溫結束后轉移至另一反應瓶中，水洗兩次后常壓蒸去四氯化碳（溶劑回收再用），再高真空減壓蒸餾，得無色液體產品471G，兩步反應總收率為80.2%。

實施例3；

4-氯乙酰乙酸的制備：將2400G二氯甲烷加到3L反應瓶中，加入雙乙烯酮300G，冷凍鹽水冷卻至0℃，于8小時之內通入360G氯氣，結束后加熱至5℃保溫2小時；

4-氯乙酰乙酸乙酯的制備：將上步反應物加熱至40℃，滴入240G乙醇，滴加結束后保溫1小時，保溫結束后轉移至另一反應瓶中，水洗兩次后常壓蒸去二氯甲烷（溶劑回收再用），再高真空減壓蒸餾，得無色液體產品474G，兩步反應總收率為80.7%。