[發明專利]鹽酸苯達莫司汀雜質HP1的制備方法

無效

• 申請號: 201310321392.7
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103351346A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 諸海濱
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 馮慧

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸苯達莫司汀雜質HP1的制備方法。

背景技術

鹽酸苯達莫司汀(bendamustine?hydrochloride)是由Merckle公司開發的烷化抗腫瘤藥物,于2003年10月在德國上市,商品名為Ribomustin。Salmedix公司得到授權在美國和加拿大開發,商品名為Treanda(SDX2105),目前正處于Ⅲ期臨床。

雜質HP1（式I）是鹽酸苯達莫司汀中常見的雜質之一。除有文獻（Monatshefte?für?Chemie，1997,128,291-299。）報道利用原位水解鹽酸苯達莫司汀來檢測、分離和分析HP1的方法外，目前尚未見公開資料報道過雜質HP1的合成方法。對鹽酸苯達莫司汀進行質量分析必須要有合格的式I化合物作為對照品。

發明內容

本發明為解決現有技術的不足，提供一種鹽酸苯達莫司汀雜質HP1的制備方法。

本發明采用以下技術方案：

鹽酸苯達莫司汀雜質HP1的制備方法，包括以下步驟：

第一步、以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑為起始原料，以C1～C4的有機酸水溶液為溶劑，與環氧乙烷反應，反應結束調節pH、有機相萃取、洗滌、干燥、分離得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羥基乙基)]-1H-苯并咪唑：

；

第二步、以第一步所得產品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羥基乙基)]-1H-苯并咪唑為起始原料，在有機溶劑中用氯化劑進行氯化，反應結束調節pH、有機相萃取、洗滌、干燥、分離得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

第三步:以第二步所得產品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑為原料，在有機酸水溶液中，與環氧乙烷密閉體系反應，反應結束后調節pH、有機相萃取、洗滌、干燥、分離得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羥基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

第四步、以第三步得到的產品[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-羥基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑為原料，以無機酸水溶液為溶劑，進行酸解反應，反應結束后脫色、干燥得到[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-羥基乙基)–N’-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑：

進一步地，第一步反應中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑與環氧乙烷的摩爾比為1:1-2，反應溫度為-10℃-5℃，反應時間為1h-6h。

進一步地，第一步中C1～C4的有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的一種。

進一步地，第二步反應中反應溫度為0℃-80℃，反應時間為12h-18h。

進一步地，第二步中有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六環的一種。

進一步地，第二步中氯化劑選自氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯的一種。

進一步地，第三步反應中[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑與環氧乙烷的摩爾比為1:1-15，反應溫度為-10℃-5℃，反應時間為4h-6h，然后室溫反應8～14h。

進一步地，第三步反應中有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸或正丁酸中的一種。

進一步地，第四步反應溫度為25℃-100℃，反應時間為3h-5h。

進一步地，第四步中無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一種。

本發明的有益效果：本發明方法制備鹽酸苯達莫司雜質HP1，具有制備方法簡單、所得產品純度較高的優點，為鹽酸苯達莫司汀的質量控制提供合格的對照品。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做更進一步的解釋。下列實施例僅用于說明本發明，但并不用來限定本發明的實施范圍。

鹽酸苯達莫司汀雜質HP1的制備方法，包括以下步驟：