[發(fā)明專利]11-酮基雄烯二酮和11-酮基睪酮的醫(yī)藥用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310321321.7
• 申請(qǐng)日: 2013-07-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103340879A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛仁山;郭晶晶;葛海芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州翼海軒生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/5685
• 分類號(hào): A61K31/5685;A61P5/26;A61P5/46;A61P3/00;A61P35/00;A61P15/08
• 代理公司: 杭州天欣專利事務(wù)所 33209
• 代理人: 董力平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及11-酮基雄烯二酮和11-酮基睪酮作為I型11b-羥基類固醇脫氫酶?（11b-hydroxysteroid?dehydrogenase?type?I，HSD11B1）雙重調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用，用于制備雄激素替代治療藥物、糖皮質(zhì)激素過(guò)多癥治療藥物、以及性腺功能減退性功能障礙和/或不育治療藥物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

現(xiàn)在，世界上有大約5億的性功能顯著減退的患者。中國(guó)性學(xué)會(huì)性醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)開(kāi)展的中國(guó)男性性現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果表明，超過(guò)40歲的男子中已經(jīng)有9.7%的人出現(xiàn)性功能顯著減退。當(dāng)男人進(jìn)入中年時(shí)，他們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)變化引起睪丸激素的相對(duì)下降較少而影響勃起，造成疲勞、細(xì)化皮膚、下降肌肉質(zhì)量和增多身體脂肪。天然睪丸激素主要是睪酮，是睪丸、卵巢和腎上腺產(chǎn)生的。女性腎上腺也產(chǎn)生睪丸激素，但睪丸激素的循環(huán)量一般比男性少得多。隨著青春期年齡的增加，睪丸生產(chǎn)雄激素而引起男性第二性征的面部毛發(fā)，皮膚較厚，低脂肪，聲音變得低沉，肌肉發(fā)達(dá)，陰莖和陰囊增長(zhǎng)和加深，寬闊肩膀，體毛，勃起的陰莖。當(dāng)男人進(jìn)入中年時(shí)，這些變化開(kāi)始扭轉(zhuǎn)，這意味著進(jìn)入“男性更年期”，與婦女“絕經(jīng)期”相似。

另一方面，目前高效率、快節(jié)奏的工作方式以及嚴(yán)峻的社會(huì)和工作競(jìng)爭(zhēng)給許多人帶來(lái)心理和身體上的巨大壓力。據(jù)最新北京共青團(tuán)作了一項(xiàng)大規(guī)模的抽樣調(diào)查顯示大約60%的人處于應(yīng)激狀態(tài)。?應(yīng)激壓力誘導(dǎo)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素水平增加(Monder?C?1994?Endocrinology?134:1193-?1198)，造成糖皮質(zhì)激素過(guò)多癥。糖皮質(zhì)激素過(guò)多癥會(huì)影響其正常的男性性功能。升高的糖皮質(zhì)激素水平可以抑制男性睪丸合成睪酮能力。因此，應(yīng)激壓力能誘導(dǎo)血清睪酮水平下降，導(dǎo)致睪丸功能退化，使性功能下降和生殖能力減弱(Hardy?MP?et?al?2005.?Cell?Tissue?Res.322:147-53)。睪酮分泌減少不僅造成性功能障礙，而且造成廣泛的相關(guān)身體系統(tǒng)的障礙如心理障礙、肌肉萎縮、肥胖、高血壓和糖尿病等疾病。

對(duì)于人類，嚴(yán)重的心理壓力，親戚或配偶的死亡等均會(huì)造成睪酮水平下降和精子數(shù)量的降低(Fenster?L?1997，?Journal?of?Andrology，?18:194)。應(yīng)激壓力在臨床上已經(jīng)被認(rèn)為是造成不育的因素之一，減少應(yīng)激壓力已經(jīng)成為孕育孩子的準(zhǔn)備措施之(Hjollund?NH?2004?Epidemiology?15:21)。

另外，由于長(zhǎng)期受到過(guò)度的糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇或相關(guān)皮質(zhì)類固醇）影響，會(huì)引起一組臨床異常疾病，或者叫庫(kù)欣綜合征。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)可以是促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴或不依賴。ACTH依賴的可以是：垂體ACTH過(guò)高分泌；非垂體ACTH分泌腫瘤，如肺小細(xì)胞癌（異位ACTH綜合征）；外源性ACTH引起；應(yīng)激壓力造成。ACTH不依賴的可以是由于腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌所產(chǎn)生高皮質(zhì)醇。糖皮質(zhì)激素過(guò)多癥臨床表現(xiàn)包括滿月臉、向心性肥胖、鎖骨上窩和背頸部有脂肪墊；肢體遠(yuǎn)端和手指細(xì)長(zhǎng)，肌肉消瘦無(wú)力，皮膚菲薄萎縮，高血壓，骨質(zhì)疏松，糖耐量減退（代謝綜合征或II型糖尿病），性功能減退。

對(duì)于男性，促黃體生成素是睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮的主要驅(qū)動(dòng)因子，而腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素是抑制因子。糖皮質(zhì)激素抑制黃體生成激素分泌，糖皮質(zhì)激素也通過(guò)與睪丸間質(zhì)細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮抑制作用。睪丸間質(zhì)細(xì)胞具有糖皮質(zhì)激素受體，腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素可以直接影響這些細(xì)胞的功能。

11b-羥類固醇脫氫酶(HSD11B)是催化糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的水平。參見(jiàn)圖1，HSD11B包括兩種酶：HSD11B1和HSD11B2，它們的作用相反，HSD11B1的主要作用是促進(jìn)非活性糖皮質(zhì)激素可的松向活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化，而HSD11B2則僅促進(jìn)活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇向非活性糖皮質(zhì)激素可的松的轉(zhuǎn)化。其中，HSD11B1是氧化還原酶，又含有還原酶和氧化酶兩種酶形式，其中還原酶占主要地位，促進(jìn)非活性糖皮質(zhì)激素可的松向活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化，而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。