[發(fā)明專利]腫瘤抗原性多肽及其作為腫瘤疫苗的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310320965.4
• 申請(qǐng)日: 2013-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN103570818A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝雍;杜琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京智飛綠竹生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/47
• 分類號(hào): C07K14/47;C12N15/12;C12N5/0783;C12N5/0784;A61K48/00;C12N5/10;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京漢昊知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11370
• 代理人: 黃可峻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及癌癥免疫領(lǐng)域。具體的，本發(fā)明涉及人類粘蛋白-1腫瘤抗原性多肽和其作為腫瘤多肽疫苗的用途。

背景技術(shù)

在危害人類健康的疾病中，腫瘤已經(jīng)成為造成人類死亡的主要原因。全球范圍內(nèi)每年受癌癥影響的人數(shù)超過1000萬，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的《世界癌癥報(bào)告》預(yù)計(jì)到2020年，每年發(fā)病將達(dá)1500萬人，死亡1000萬人。國內(nèi)腫瘤的死亡率在城市已上升為第一位。這意味著腫瘤治療面臨的形勢十分嚴(yán)峻。目前臨床上對(duì)于癌癥的治療仍是以手術(shù)為主，化療和放療為輔，但治療的特異性不足，常常對(duì)正常組織和器官造成損傷，并且手術(shù)治療仍存在術(shù)后高度復(fù)發(fā)及易轉(zhuǎn)移的問題。腫瘤疫苗的免疫治療可以產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性反應(yīng)，甚至能清除殘余的腫瘤病灶，并產(chǎn)生免疫記憶。現(xiàn)已成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種腫瘤治療方式，且與三大常規(guī)療法有明顯的互補(bǔ)性。

腫瘤疫苗是免疫治療的一種方式。其中利用多肽制作疫苗是利用腫瘤特異性抗原及其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞來治療和預(yù)防腫瘤。抗腫瘤免疫反應(yīng)過程中先由抗原遞呈細(xì)胞（APC）將腫瘤抗原加工處理并遞呈給T細(xì)胞而激發(fā)的。樹突狀細(xì)胞（Dendritic?Cell，DC）作為人體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職APC，具有典型樹突狀形態(tài),膜表面高表達(dá)HLA?I、HLA?ll類分子，能高效地?cái)z取、處理和遞呈抗原，啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，因而成為抗腫瘤免疫反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。應(yīng)用負(fù)載腫瘤抗原的DC，能夠激發(fā)體內(nèi)腫瘤特異性Ｔ細(xì)胞，從而能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并且能夠建立起持久的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

人粘蛋白1(MUC1)是一種高度O-糖基化和含有連續(xù)重復(fù)肽序列為特征的高分子量糖蛋白，存在于多種上皮組織，具有多種功能。粘蛋白在癌組織中異常表達(dá)，表達(dá)量豐富。人粘蛋白1(MUC1)是一種腫瘤相關(guān)抗原（Tumor?associated?antigen，TAA）,存在于90%癌細(xì)胞表面的分子。健康的人體細(xì)胞中也含有粘蛋白1，但數(shù)量很少，無法觸發(fā)免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)遭遇粘蛋白1濃度高的癌細(xì)胞可能觸發(fā)免疫反應(yīng)，激活的毒性T淋巴細(xì)胞可攻擊和殺死癌細(xì)胞。

人粘蛋白1具有信號(hào)肽。信號(hào)肽常指新合成多肽鏈中用于指引蛋白質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)移的N-末端的氨基酸序列。一般由15～30個(gè)氨基酸組成。信號(hào)肽包括三個(gè)區(qū)：一個(gè)帶正電的N末端，稱為堿性氨基末端：一個(gè)中間疏水序列，以中性氨基酸為主，能夠形成一段β螺旋結(jié)構(gòu)，它是信號(hào)肽的主要功能區(qū)；一個(gè)較長的帶負(fù)電荷的C末端，含小分子氨基酸，是信號(hào)序列切割位點(diǎn),也稱加工區(qū)。

在腫瘤免疫治療中，清除腫瘤細(xì)胞依靠T細(xì)胞的免疫作用。T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,并不是完整的抗原分子。在抗原遞呈細(xì)胞(APC)中，腫瘤相關(guān)抗原被酶分解成多肽，然后再在肽鏈轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與下被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與新合成的HLA分子（human?leukocyte?antigen，人類白細(xì)胞抗原，包括HLA?I分子或HLA?II分子）結(jié)合并移至APC表面，形成HLA/抗原肽復(fù)合物，T細(xì)胞通過其表面特異的TCR識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞表面的HLA/抗原肽復(fù)合物后，再收到協(xié)同刺激信號(hào)（B7分子與CD28分子相互作用）。在雙信號(hào)刺激下，T細(xì)胞被激活并發(fā)生增殖，大部分進(jìn)而分化成效應(yīng)細(xì)胞。其中CD₈⁺T細(xì)胞有殺傷力，使外源細(xì)胞破裂而死亡。CD₈⁺T細(xì)胞分泌白介素等細(xì)胞因子使CD₈⁺T細(xì)胞、以及各種有吞噬能力的白細(xì)胞集中于腫瘤細(xì)胞周圍，將腫瘤細(xì)胞消滅。其中一部分T淋巴細(xì)胞，成為記憶細(xì)胞，再次遇到相同抗原刺激時(shí)，它將更迅速地增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞。少數(shù)記憶細(xì)胞再次分裂為記憶細(xì)胞，持久地執(zhí)行特異性免疫功能。