[發明專利]用于實體瘤的化學栓塞治療的組合物

有效

• 申請號: 201310320841.6
• 申請日: 2004-02-12
• 公開（公告）號: CN103393605B
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: A·L·劉易斯;P·W·斯特拉福德;S·W·萊帕德;B·霍爾;M·V·岡薩雷斯福哈多;P·加西亞
• 申請（專利權）人: 生物相容英國有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/32;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京市路盛律師事務所 11326
• 代理人: 馮云;王桂玲

一種用于實體瘤的化學栓塞治療的組合物，該組合物包含具有遇水可膨脹但不溶于水的合成陰離子聚合物的粒子和吸收在其中的蒽環類化合物。適宜的聚合物為以聚乙烯醇為基礎的聚合物，適宜的藥物為阿霉素。

本申請是申請日為2004年2月12日，申請號為200480004062.4，發明名稱為“用于實體瘤的化學栓塞治療的組合物”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及含有聚合栓塞物質和一種結合到該聚合物基質中的治療劑的組合物。這種組合物用于栓塞腫瘤和向腫瘤釋放細胞毒劑。

栓塞治療是介入醫學中一個正在發展的領域，但是通常它要依賴導管經動脈到達指定位置，從而釋放出一種試劑以阻塞特定的血管。這種治療已經被用于阻斷諸如肝細胞腫瘤的某些血管過多的腫瘤的血液供應，而且近來正成為子宮纖維瘤治療的一個普遍選擇。

臨床應用的栓塞物質具有一定的范圍，需要能夠經導管釋放到栓塞部位，從而被釋放到血流中并將其阻斷。這可以通過應用小的粒子或小球從物理上阻斷血管實現，或者在液體栓塞劑情況下，需要某種相變或反應使流動性物質固化并在血管內形成鑄型物（cast）。

最普遍的基于微粒的栓塞劑是已經應用了數十年的聚乙烯醇（PVA）泡沫粒子（如埃弗倫）。最近，已經出現了這種物質的微粒而不是薄片形式，因此不需要在釋放前由外科醫師制成顆粒狀。

在WO-A-0168720中敘述了基于PVA的栓塞治療組合物。先將PVA衍生化形成具有丙烯酸側鏈基團的大單體。然后任選在共聚單體存在下使這些丙烯酸基團聚合，形成遇水可膨脹但不溶于水的聚合物基質。聚合反應可以在原位發生，藉此PVA在被釋放入血管到達栓塞部位后具有了水不溶性。另外，聚合也可在釋放前進行，通常形成微球并在以在水性媒介中的懸浮液形式釋放。

在WO-A-0168720中，建議可以在栓塞組合物中加入生物活性劑，使活性劑可以從所形成的水凝膠中釋放。一類活性劑是化學治療劑。化學治療劑的實例有順鉑、阿霉素和絲裂霉素。該文獻給出了關于將活性劑結合到栓塞組合物中的方法的一些一般性的指導。如果組合物是一種原位固化的液體，只需將活性劑和液體混合。如果該制品是預先形成的，則建議可通過“包封”或者通過涂到表面上來結合活性劑。還沒有將治療劑結合到任何類型的組合物中成功的例子。

用醛交聯劑如戊二醛使聚甲基丙烯酸羥乙酯、經水解的聚甲基丙烯酸甲酯和PVA交聯形成的水凝膠物質的微球也已經用作栓塞劑。甲基丙烯酸羥乙酯可與共聚單體如含有酸性基團的共聚單體共聚。例如，甲基丙烯酸羥乙酯和約1－2摩爾％丙烯酸通過0.3-1.0摩爾%乙二醇二甲基丙烯酸酯交聯后形成的交聯共聚物，其平衡水分含量范圍在55－60％（重量）之間，并已以隱形眼鏡形式使用多年。

市場上的一種栓塞產品由Biosphere公司出售，該產品含有帶有膠原蛋白涂層的三丙烯酰明膠（trisacrylgelatin）微球。膠原蛋白在生理pH下總體上帶有正電荷。在Ball,D.S.et al.,J.Vasc.Interv.Radiol.(2003),14,83-88中,Biosphere公司證明，當微球體與常與栓塞組合物同時給予的一系列藥物混合時，微球的機械特性并沒有受到不利的影響。對阿霉素、順鉑和米托蒽醌進行了專門的測試。

阿霉素和其他蒽環類已經結合到許多以聚合物基質為基礎的釋放系統中，例如聚丙交酯類或聚乙交酯類微球以及交聯纖維蛋白原和白蛋白微球。Juni,K.等人（Chem.Pharm.Bull.(1985),33(1),313-318）描述了將阿霉素結合到聚乳酸微球中以及使該組合物動脈內釋放至狗的肝臟。該組合物栓塞了肝臟的外周動脈。這些類型的微球比較堅硬，不易存儲和釋放。已經將阿霉素共價連接到交聯聚乙烯醇表面并且檢測了它的細胞毒特性（Wingard，L B et al.Cancer Research(1985)45(8)3529-3536）。由于藥物被共價結合到聚合物上，在釋放之前必須從表面上切下，因此在生理條件下可能無法釋放。

Jones，C.等人（Brit.J.Cancer(1989)59(5)）描述了將阿霉素結合到離子交換微球上及用該組合物對大鼠腫瘤模型進行化學栓塞治療。