[發(fā)明專利]一種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310318513.2
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN103373954A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳忠平;林邦平;王忠美;陳丹峰;郭斌
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江朗華制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

1.一種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）以化合物1-芐基-4-哌啶酮為起始原料，溶于反應(yīng)溶劑中，分別加入三甲基溴化硫醚和堿性催化劑，在溫度20-90℃下反應(yīng)2-20小時，反應(yīng)結(jié)束后加水稀釋，再用萃取劑萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮即得到化合物（Ⅰ）；

2）將步驟1）得到的化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，加入甲醇鈉，加熱回流攪拌反應(yīng)4-20小時，反應(yīng)結(jié)束后加水稀釋，再用萃取劑萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮即得到化合物得（Ⅱ）；

3）將步驟2）得到的化合物（Ⅱ）溶于反應(yīng)溶劑中，加入苯胺和催化劑六氯三聚磷腈，加熱攪拌至100-180℃，反應(yīng)12-36小時至無原料，減壓蒸去溶劑，冷卻至室溫，加入鹽酸和異丙醇，減壓蒸去溶劑，用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，析出固體，過濾，烘干，即得最終產(chǎn)物1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽（Ⅲ）；

其反應(yīng)方程式如下：

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2.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟1）中1-芐基-4-哌啶酮、三甲基溴化硫醚和堿性催化劑的投料摩爾比為1：1-2：1-4。

3.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟1）中反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)的一種或幾種混合溶液。

4.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟1）中所述的堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的一種。

5.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟2）中化合物（Ⅰ）和甲醇鈉的摩爾比為1：1-4。

6.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟2）中溫度55-65℃下加熱回流攪拌反應(yīng)。

7.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟1）和2）中萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一種。

8.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟3）中化合物（Ⅱ）、苯胺和六氯三聚磷腈的投料摩爾比為1：1-5：0.1-1。

9.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟3）中反應(yīng)溶劑為三甲基苯。

10.如權(quán)利要求1所述的種1-芐基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟3）中重結(jié)晶溶劑為投料體積比為1：1-10的良性溶劑和不良溶劑的混合溶劑，所述的良性溶劑為甲醇、乙醇、或異丙醇中的一種，所述的不良溶劑為甲苯或甲基叔丁基醚、丙酮或甲基異丁基酮中的一種。