[發明專利]一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制備的新方法

無效

• 申請號: 201310317758.3
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN103387600A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 李倩;陳天豪;牟祥;劉淑珍
• 申請（專利權）人: 重慶康施恩化工有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K5/062
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種二肽的制備方法，確切地說是一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。

背景技術

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，簡稱丙谷二肽，德國Fresenius?AG研制，?1995年在德國上市，1999?年在中國上市，商品名為力肽。力肽具有促進正氮平衡、調節肌蛋白合成的作用，作為腸外營養的重要組成成分，可以防止因長期應用腸外營養而引起的小腸黏膜通透性增強和萎縮，并可增強免疫功能和防止菌血癥的發生，用于那些需要補充谷氨酰胺的病人，包括那些處于分解代謝和高代謝狀況的病人。現有L-?丙氨酰-L-?谷氨酰胺的制備方法中，如歐州專利（EP?NO?311.057）以芐氧羰丙氨酸在二環已基二亞胺存在下生成活性酯，然后與谷氨酰胺縮合成二肽，再經催化氫化脫保護基制得，該方法步驟較長，且需氫化脫保護基。EP595345中，提出了應用在與水不混溶的有機溶劑中，用光學活性D-2-?鹵代丙酸與谷氨酰胺為原料，進行縮合、酸化、氨解制得，這種方法使用了D-2-鹵代丙酸，其價格昂貴，且生產成本高，不適用于工業生產。又如文獻CNZL?02123369.1?通過氨基保護的丙氨酸，在三苯基磷和六氯乙烷的作用下，形成活性酯，該活性酯滴加到谷氨酰胺的飽和的堿水溶液中，得到氨基保護的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽，然后脫去保護基，即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽。從以上各條路線可以看出，目前已工業化的各種制備L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，都使用了價格昂貴的谷氨酰胺，從而導致了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的價格居高不下，因此尋找廉價的新原料代替昂貴的谷氨酰胺成為新工藝發展的必然。

發明內容

本發明的目的是提供一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備新方法，使用原料價格便宜且市場易獲得的L-谷氨酸和L-丙氨酸為原料，從而避免了價格昂貴的谷胺酰胺，本方法具有原料價格低、產物收率和純度高、反應條件溫和等優點。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：

??將鄰苯二甲酸酐與L-丙氨酸反應得鄰苯二甲酰L-丙氨酸，通過鹵代試劑酰鹵化鄰苯二甲酰-L-丙氨酸合成鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵；將L-谷氨酸和烷基醇，在酸催化下進行酯化反應，得到L-谷氨酸單酯；L-谷氨酸單酯與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵在堿作用下縮合得到鄰苯二甲酰-L-丙氨酰L-谷氨酸單酯；將鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-?谷氨酸單酯加入氨水中氨解、脫保護，最后在乙醇中結晶得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本發明的合成路線如下：

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺中間體化合物7及一種合成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新方法，化合物7?中，R為C1-C6的直鏈及支鏈烷基，芳基，芳烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基等。

本發明所述的一種制備L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新方法：

a．在合適的溶劑體系下，通過L-谷氨酸單酯與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵在堿性條件下縮合制備得縮合產物7；

b．縮合產物7氨解脫保護制備L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

作為本發明的進一步技術方案，縮合反應步驟a中主要原料L-谷氨酸單酯與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵摩爾比為1.0～1.5：1；L-谷氨酸單酯可以是L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酸乙酯、L-谷氨酸異丙酯等；鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵可以是鄰苯二甲酰-L-丙氨酰氯、鄰苯二甲酰-L-丙氨酰溴等。

作為本發明的進一步技術方案，所述的縮合反應步驟a中中所述的堿為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等，控制反應體系pH值范圍為8.0～10.0。

作為本發明的進一步技術方案，所述的縮合反應步驟a中中反應體系為有機溶劑/水兩相體系，

有機溶劑如：甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等，其中有相機與水的重量比為0.5～2：1。

作為本發明的進一步技術方案，所述的縮合反應中步驟a中反應溫度為0～50℃，反應時間為0.5～24小時。

作為本發明的進一步技術方案，所述的氨解與脫保護步驟b中所用試劑為氨水，其質量分數為25%～28%，投料量與L-丙氨酰-L-谷氨酰胺重量比為1～10：1，氨解與脫保護反應溫度0～25℃，反應時間5～12小時。

具體實施方式

為了更好的理解本發明，以下將通過具體的實例進行詳細的闡述，應該說明的是，以下實例并非是對本發明范圍的限制，顯然，本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明范圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的范圍。