[發(fā)明專(zhuān)利]升高白細(xì)胞及治療再生障礙性貧血的異粉防己堿藥物及其制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310316977.X
• 申請(qǐng)日: 2013-07-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103432134A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵旭;何春年;李曉亮;牛海軍;童成亮;張亞中
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥七星醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4748
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4748;A61P7/06;A61P7/00
• 代理公司: 安徽合肥華信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物異粉防己堿在制藥領(lǐng)域中的新用途,臨床上用于治療白細(xì)胞減少癥及再生障礙性貧血，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

白細(xì)胞減少癥及粒細(xì)胞缺乏癥是內(nèi)科血液系統(tǒng)常見(jiàn)病,多發(fā)病,其發(fā)病原因可能是藥物、感染及疾病引起，部分原因不明。目前，惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重要因素，而放化療是腫瘤治療的主要手段之一，但由于缺乏特異性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)破壞正常細(xì)胞，尤其對(duì)增殖旺盛的骨髓造血系統(tǒng)損傷較為嚴(yán)重；加之腫瘤本身的某些代謝產(chǎn)物也對(duì)骨髓有所傷害，化療最終抑制骨髓造血功能、引起外周白細(xì)胞減少，進(jìn)一步造成機(jī)體免疫功能低下、引起繼發(fā)感染等不良反應(yīng)，致使許多腫瘤患者被迫減量或中斷化療，導(dǎo)致治療失敗。盡管目前已有針對(duì)骨髓造血系統(tǒng)損害的治療藥物，如集落刺激因子，但由于價(jià)格較貴，致使應(yīng)用范圍受到一定限制。?而補(bǔ)脾、益腎、益氣升血類(lèi)中醫(yī)藥，因成分不明確、效果慢、作用機(jī)理不清楚抑制其在臨床上大量應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種單體化合物異粉防己堿以及其適合的臨床使用劑型，主要用于治療白細(xì)胞減少癥及再生障礙性貧血。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種升高白細(xì)胞及治療再生障礙性貧血的異粉防己堿藥物，英文名Isotetrandrine，純度在98%以上，分子式為C₃₈H₄₂N₂O₆，分子量為622.75，結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述的異粉防己堿藥物可為顆粒劑、口服液、片劑、膠囊劑、小水針、凍干粉。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明涉及異粉防己堿在制備治療白細(xì)胞低下及再生障礙性貧血藥物中的用途屬首次公開(kāi)，由于其活性強(qiáng)、藥效高、升白快、劑量低、純度高。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物是一種安全、有效、質(zhì)量可控的升高白細(xì)胞及再生障礙性貧血的新藥，值得臨床推廣應(yīng)用，具有良好的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

毒性試驗(yàn)及藥效學(xué)試驗(yàn)情況如下：

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

大鼠給予異粉防己堿連續(xù)灌胃24周,?觀察第12周、24周以及停藥后2周（26周）大鼠的毒性反應(yīng)情況。大鼠隨機(jī)分為4組：即對(duì)照組、異粉防己堿小、中、大劑量組（相當(dāng)于臨床用量的25倍、50倍、100倍）,ig給藥，每日2次，連續(xù)24周，在用藥12周、24周及停藥恢復(fù)2周時(shí)，股動(dòng)脈放血、處死動(dòng)物，做相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果表明:?與對(duì)照組比較，12周時(shí),異粉防己堿大劑量組凝血時(shí)間延長(zhǎng)，TBIL和AST升高,CHOL降低。24周時(shí)，異粉防己堿小、中、大劑量組凝血時(shí)間延長(zhǎng)，小、中、大劑量組TBIL升高,?小劑量組AST升高，?中劑量組GLU升高，大劑量組CHOL降低，中、大劑量組卵巢臟器系數(shù)增高，大劑量組子宮臟器系數(shù)降低。停藥后2周（26周）時(shí)，以上指標(biāo)均恢復(fù)正常，僅異粉防己堿小、中、大劑量組TBIL較對(duì)照組升高,但和24周時(shí)相比呈顯著降低趨勢(shì)，中劑量組ALT升高；中劑量組卵巢臟器系數(shù)稍增高。結(jié)果顯示，異粉防己堿三種劑量連續(xù)ig給藥24周毒性低微，臨床使用安全。

主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

本發(fā)明采用多種動(dòng)物模型進(jìn)行研究，并和已有藥物做對(duì)照，其主要藥效學(xué)??????研究結(jié)果如下：

1、對(duì)環(huán)磷酰胺致正常小鼠白細(xì)胞數(shù)目降低的影響

昆明種雄性小鼠50只，體重18～22?g，隨機(jī)分成5組：正常組（control）、模型組（model）、陽(yáng)性組（positive）、高劑量組（48mg·kg^-?1·d^-1）、低劑量組（24?mg·kg^-?1·d^-1）。給藥組灌服異粉防己堿；陽(yáng)性組灌服利血生（47.6?mg·kg^-?1·d^-1）；其余兩組灌喂水0.3?mL·10?g^-1·d^-1；連續(xù)5天；第6?天，除正常給水給藥外，正常組腹腔注射生理鹽水0.3?mL·10?g^-1·d^-1，其余4組腹腔注射環(huán)磷酰胺100?mg·kg^-?1·d^-1，連續(xù)3天，分別在第5天（造模前）和造模后的第3天、第7天，自小鼠眼后靜脈叢采血，測(cè)定白細(xì)胞數(shù)。每次取血20μL，吹入盛有0.38?mL白細(xì)胞稀釋液的道夫管中，搖勻，將蓋玻片放在白細(xì)胞計(jì)數(shù)板正中，充液，靜置2?～3?min，計(jì)數(shù)白細(xì)胞。