[發明專利]一種普羅帕酮藥物對映體拆分方法

有效

• 申請號: 201310316865.4
• 申請日: 2013-07-24
• 公開（公告）號: CN103570564A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 童勝強;顏繼忠;沈芒芒
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C217/36
• 分類號: C07C217/36;C07C213/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

1.一種普羅帕酮藥物對映體拆分方法，所述方法包括：

（1）將含有L-酒石酸酯的有機溶劑和含有硼酸的醋酸/三乙胺緩沖液按照體積比1:1混合均勻，靜置分層，分離得到有機相和水相，備用；所述有機溶劑中L-酒石酸酯的濃度為0.02～0.5mol/L；所述含有硼酸的醋酸/三乙胺緩沖液的pH在2.0～5.0，其中硼酸的濃度為0.01～0.30mol/L；所述的有機溶劑為C1～C8的鹵代烷烴、C1～C8的烷烴、C2～C8的醚或C6～C12的取代芳烴，所述取代芳烴的取代基為一個或多個，所述取代基各自獨立選自鹵素或C1～C4的烷基；所述的L-酒石酸酯為下列之一：L-酒石酸正己酯、L-酒石酸正丁酯、L-酒石酸正辛酯、L-酒石酸正戊酯、L-酒石酸異丁酯或L-酒石酸-2-乙基己酯；

（2）將普羅帕酮鹽酸鹽轉化為普羅帕酮游離體，并用步驟（1）所得水相溶解，制成0.1～15mg/ml的樣品，作為進樣液備用；

（3）采用高速逆流色譜法拆分普羅帕酮：分別以步驟（1）得到的有機相和水相為固定相和流動相，將逆流色譜分離柱填滿固定相，柱溫為5～30℃，開啟速度控制器，轉速為500～2000rpm，以0.2～3.0ml/min的流速將流動相泵入柱內，待兩相溶劑體系達到流體動力學平衡后，步驟（2）進樣液由進樣閥進樣，以波長190～400nm的紫外檢測器檢測，根據紫外檢測譜圖，分別收集前峰洗脫液和后峰洗脫液；

（4）分別從步驟（3）中收集得到的前峰洗脫液和后峰洗脫液中回收得到左旋普羅帕酮和右旋普羅帕酮的單體。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物：氯仿、二氯甲烷、甲苯、氯苯、正己烷、正庚烷、正戊烷、環己烷、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述L-酒石酸酯為L-酒石酸正己酯或L-酒石酸正丁酯。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：

（1）將含有L-酒石酸正丁酯的氯仿和含有硼酸的醋酸/三乙胺緩沖液按照體積比1:1混合均勻，靜置分層，分離得到有機相和水相，備用；所述氯仿中L-酒石酸酯的濃度為0.1～0.2mol/L；所述含有硼酸的醋酸/三乙胺緩沖液的pH在2.0～4.0，其中硼酸的濃度為0.1～0.2mol/L；

（2）取普羅帕酮鹽酸鹽加入到1～2mol/L的氫氧化鈉溶液中，加熱至40～50℃攪拌2～3min，然后用二氯甲烷萃取，所得有機相用超純水洗滌至中性、用無水硫酸鈉干燥、過濾、濾液蒸除溶劑即得粗品，粗品用二氯甲烷溶解加入幾滴正己烷重結晶，得到普羅帕酮游離體，用步驟（1）所得水相溶解，制成0.1～15mg/ml的樣品，作為進樣液備用；

（3）采用高速逆流色譜法拆分普羅帕酮：分別以步驟（1）得到的有機相和水相為固定相和流動相，將逆流色譜分離柱填滿固定相，柱溫為5～15℃，開啟速度控制器，轉速為1500～2000rpm，以0.5～2.0ml/min的流速將流動相泵入柱內，待兩相溶劑體系達到流體動力學平衡后，步驟（2）進樣液由進樣閥進樣，以波長254nm的紫外檢測器檢測，根據紫外檢測譜圖，分別收集前峰洗脫液和后峰洗脫液；

（4）將前峰和后峰洗脫液分別用1mol/L氫氧化鈉溶液堿化至pH11，析出白色粉末后直接用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷層，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層至中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸除溶劑即分別得到左旋普羅帕酮和右旋普羅帕酮粗品，分別用二氯甲烷溶解粗品后加入正己烷重結晶，分別得到純化的左旋普羅帕酮和右旋普羅帕酮。