[發(fā)明專利]Activin-ActRIIa拮抗劑及其促進骨骼生長的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310314219.4
• 申請日: 2006-11-22
• 公開（公告）號: CN103432568A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J.克諾普夫;J.西拉
• 申請（專利權(quán)）人: 阿塞勒隆制藥公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;C07K14/435;A61P19/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;林森

本申請是申請?zhí)枮?00680051538.9、申請日為2006年11月22日的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請

本申請要求2005年11月23號提交的臨時申請?zhí)枮?0/739,462、2006年3月17日提交的臨時申請?zhí)枮?0/783,322、2006年9月15號提交的臨時申請?zhí)枮?0/844,855的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，上述申請通過參考整體并入本申請。

背景技術(shù)

骨骼疾病，包括從骨質(zhì)疏松到骨折，代表了一組病理狀態(tài)，極少有可以有效針對這些病理狀態(tài)的藥物制劑。取而代之的是，治療的焦點集中在包括固化、運動和飲食改變物理和行為干涉上。對于治療各種骨骼疾病，有促進骨骼生長以及增加骨骼密度的治療藥劑將是有益的。

骨骼生長和礦化依賴于成骨細胞和破骨細胞這兩種類型細胞的活性，盡管軟骨細胞和血管細胞也參與了這些過程的關(guān)鍵方面。發(fā)展地，骨骼形成通過兩種機制發(fā)生，軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨，前者負責(zé)縱行骨形成，后者負責(zé)拓撲扁平骨如頭骨骨骼的形成。軟骨內(nèi)成骨要求順序形成以及生長板內(nèi)的軟骨結(jié)構(gòu)的降解，所述的生長板作為成骨細胞、破骨細胞、血管細胞的形成以及隨后的礦化的模板。在膜內(nèi)成骨過程中，骨骼在結(jié)締組織中直接形成。這兩種進程要求成骨細胞的浸潤和后續(xù)的基質(zhì)沉積。

骨折以及其它的骨骼結(jié)構(gòu)性破裂通過一種至少表面上類似骨生成的發(fā)育順序的過程來愈合，所述的骨生成的發(fā)育包括軟骨組織形成以及隨后的礦化。骨折愈合的過程可以以兩種方式發(fā)生。直接或初始的骨骼愈合的發(fā)生沒有骨痂形成。間接或二級的骨骼愈合的發(fā)生具有骨痂前體階段。骨折的初期愈合涉及橫跨緊密排布破裂的機械連接的改造。在合適的條件下，圍繞破裂的骨骼吸收細胞顯示了隧道吸收應(yīng)答，并構(gòu)建穿刺血管以及隨后的愈合的通路。骨骼的二級愈合以炎癥反應(yīng)、軟骨痂形成、骨痂礦化和骨痂重構(gòu)的順序進行。在炎癥反應(yīng)階段，血腫和出血形成源于損傷位置的骨膜以及骨內(nèi)膜血管的破裂。炎性細胞侵入該區(qū)域。在軟骨痂形成階段，細胞生成新的血管、成纖維母細胞、胞內(nèi)物質(zhì)和支持細胞，在骨折破片間的間隙形成肉芽組織。橫跨破裂的臨床愈合通過纖維狀的或軟骨組織(軟骨痂)建立。成骨細胞形成并調(diào)節(jié)軟骨痂的礦化，然后所述的軟骨痂被板層骨所代替且受限于正常的重構(gòu)過程。

除了骨折以及骨骼結(jié)構(gòu)的其他物理破裂外，骨骼礦物質(zhì)含量以及骨密度的丟失可由多種不同的條件引起并且可能導(dǎo)致重要的醫(yī)學(xué)問題。骨密度的改變以相對可預(yù)期的方式發(fā)生于個體整個壽命期間。大約到30歲的時候，男性和女性的骨骼通過軟骨內(nèi)成骨生長盤的線性生長和徑向生長生長至最大質(zhì)量。在大約30歲(對于松質(zhì)骨，例如，扁平骨諸如椎骨和骨盆)以及40歲(對于皮質(zhì)骨，例如，在肢體中的長骨)，男性和女性均發(fā)生緩慢的骨丟失。在女性中，還存在最后階段的實質(zhì)骨骼丟失，也許是由于絕經(jīng)后缺乏雌激素。在此期間，女性可能在皮質(zhì)骨上額外丟失10％的質(zhì)量，以及在松質(zhì)間隔上額外丟失失25％的質(zhì)量。進行性的骨骼質(zhì)量丟失是否導(dǎo)致病理狀況諸如骨質(zhì)疏松嚴(yán)重依賴于個體的初始骨骼質(zhì)量以及是否存在加重的狀況。

骨丟失有時以正常骨骼重構(gòu)過程的不平衡為特征。健康的骨骼經(jīng)常受限于重構(gòu)。重構(gòu)以骨骼被破骨細胞吸收開始。然后被吸收的骨骼被新的骨骼組織所代替，其特征在于成骨細胞形成膠原并且隨后鈣化。在健康的個體中，吸收和形成的速率是平衡的。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性的、進行性的狀況，以朝向吸收的轉(zhuǎn)移為標(biāo)記，導(dǎo)致骨骼質(zhì)量的全面減少以及骨骼礦化。人體的骨質(zhì)疏松癥先于臨床的骨質(zhì)減少(骨礦物質(zhì)密度在年輕成年人的均值以下大于一個標(biāo)準(zhǔn)差但小于兩個標(biāo)準(zhǔn)差)。世界范圍內(nèi)，大致7億5千萬人具有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

因此，控制破骨細胞和成骨細胞活性的方法對促進骨折和骨骼其它損傷的愈合以及疾病(如骨質(zhì)疏松，與骨骼質(zhì)量的損失以及骨骼礦化相關(guān))的治療是有效的。

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥，雌激素、降鈣素、骨鈣素和維生素K，或大劑量的膳食鈣均用作干預(yù)治療。其它的骨質(zhì)疏松的治療途徑包括雙磷酸酯、甲狀旁腺激素、擬鈣劑(calcimimetic)、他汀類、鑭和鍶的鹽以及氟化鈉。然而，這些治療方法通常與不良副作用相關(guān)聯(lián)。

因此，本發(fā)明的目的是提供促進骨骼生長和礦化的組合物及方法。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述