[發(fā)明專利]一種卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310313587.7
• 申請(qǐng)日: 2013-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN103467414A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂揚(yáng);杜冠華;徐薇;楊世穎;張麗;余大海;楊學(xué)林;劉軍鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14;A61K31/337;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種卡巴他賽結(jié)晶形式，特別是一種卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明還涉及含有該卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式的制備方法及含有其的藥物組合物。?

背景技術(shù)

卡巴他賽（Cabazitaxel）是紫杉烷類化合物，化學(xué)名為(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基酯，主要適用于多烯紫杉醇（晚期前列腺癌常用藥）治療期間或之后病情已發(fā)生惡化的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌(mHRPC)以及白血病患者。?

國(guó)際申請(qǐng)WO9630355A或WO9925704公開了卡巴他賽在的制備方法，所得產(chǎn)物不是結(jié)晶的，經(jīng)表征為無定形。WO2005028462A卡巴他賽的丙酮溶劑合物（稱為晶型A）。WO2013088335A公開了一種卡巴他賽乙酸乙酯溶劑合物，其能夠富集更高純的的卡巴他賽。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式，其中含有1摩爾物質(zhì)的量的吡啶。?

本發(fā)明的卡巴他賽結(jié)晶形式，其PXRD圖譜具有如下特征峰：?

更進(jìn)一步地，所述卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式的PXRD圖譜具有如附圖1所示的PXRD圖譜。?

根據(jù)IR、DSC、TG的表征結(jié)果表明，本發(fā)明的卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式含有1分子吡啶。?

本發(fā)明還提供了一種制備所述卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式的方法，包括以下步驟：將卡巴他賽溶解在吡啶中，再加入水，出現(xiàn)白色沉淀形成混懸物，加熱攪拌，冷卻，過濾，真空干燥得到結(jié)晶形式。?

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述加熱攪拌溫度為25℃-50℃，攪拌時(shí)間為10-20小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述真空干燥溫度為25℃，干燥時(shí)間為8-12小時(shí)。?

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有有效治療劑量的本發(fā)明的卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式和藥學(xué)上可接受的輔料。?

本發(fā)明的卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式或藥物組合物可用于制備抗癌藥物，優(yōu)選前列腺癌或白血病。?

本發(fā)明的卡巴他賽吡啶合物結(jié)晶形式，具有如下優(yōu)勢(shì)：優(yōu)異的化學(xué)純度、流動(dòng)性、溶解性、晶貌或晶癖、穩(wěn)定性（諸如存儲(chǔ)、降解、轉(zhuǎn)晶、吸濕性、低殘留溶劑）。?

綜上所述，本發(fā)明的卡巴吡啶合物結(jié)晶形式便于制藥工業(yè)的使用。?

本文中，“結(jié)晶形式（結(jié)晶多晶型）”是指近于純的結(jié)晶形式。本文中，術(shù)語“近于純的”是指本發(fā)明的結(jié)晶形式的純度≥85wt%，優(yōu)選≥95wt%，更優(yōu)選≥99wt%。?

本文中，用于表征結(jié)晶形式的特征衍射峰具有重現(xiàn)性，且其衍射角2-theta在一定的誤差范圍內(nèi)（特定值±0.2°）。?

本文中，“如附圖1所示X-射線粉末衍射（PXRD）圖譜”是指所述PXRD圖譜具有附圖1所示的特征衍射峰，其中這些特征衍射峰的峰高度（相對(duì)于最強(qiáng)峰，相對(duì)高度為100%）＞10%，優(yōu)選＞20%。?

本發(fā)明的結(jié)晶過程亦可以采用或不采用適宜的晶種來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明中的結(jié)晶過程受特定條件下不同結(jié)晶形式的動(dòng)態(tài)平衡影響。因此，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到目標(biāo)結(jié)晶形式的?獲得取決于結(jié)晶過程的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)因素。在一定條件下（溶劑系統(tǒng)、溫度、壓力以及化合物濃度），某一種結(jié)晶形式可能比另一種更穩(wěn)定（或比其他任何晶體形式是更穩(wěn)定）。然而，熱力學(xué)上亞太穩(wěn)定多晶型可能在動(dòng)力學(xué)特性存在優(yōu)勢(shì)。這些結(jié)晶形式也可能受動(dòng)力學(xué)以外的因素影響，如時(shí)間、雜質(zhì)分布、擾動(dòng)、存在或不存在晶種。?

本文中，“有效治療劑量的”是指藥用化合物的用量，當(dāng)施用受試者以治療疾病或至少一種疾病、紊亂及其臨床癥狀時(shí)，足以影響該疾病、紊亂及其癥狀的治療的用量。該“有效治療劑量”隨著化合物，疾病、紊亂及其癥狀，疾病、紊亂及其癥狀嚴(yán)重程度，患者年齡及體重的不同而變化。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以通過常規(guī)實(shí)現(xiàn)來確定適當(dāng)?shù)挠昧俊Ｔ诼?lián)合治療的情況下，“有效治療劑量的”是對(duì)疾病、紊亂或癥候治療有效的聯(lián)用活性成分的總用量。?