[發(fā)明專利]瑞格列奈二甲雙胍藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310312240.0
• 申請日: 2013-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN103385878A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張雯;劉麗華;封靜;劉曉琰;曹沖
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所
• 主分類號(hào): A61K31/451
• 分類號(hào): A61K31/451;A61K47/38;A61K47/34;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于治療非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）的藥物組合物領(lǐng)域，確切而言涉及瑞格列奈二甲雙胍片的一種新的藥用組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

瑞格列奈二甲雙胍片（商品名：PrandiMet）于2008年6月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉的輔助手段來改善血糖控制，適用于已接受氯茴苯酸類和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的或單用氯茴苯酸類和單用鹽酸二甲雙胍均不能有效控制血糖的成年2型糖尿病患者。

CN101516347中公開了瑞格列奈二甲雙胍片的制備方法如下：①制備具有與pH值無關(guān)的溶出特性的包含瑞格列奈的瑞格列奈預(yù)制劑顆粒，其中含有適量的增溶劑、粘合劑、堿性劑和填料，并控制相對(duì)濕度在25%以下，瑞格列奈的預(yù)制劑具體采用噴霧干燥法制備，即將瑞格列奈、泊洛沙姆188、聚維酮K25和葡甲胺溶解在純凈水中并噴霧干燥。在合適的混合器中將噴霧干燥粉末與微晶纖維素混合形成研碎物。

②將鹽酸二甲雙胍與適宜輔料混合制粒，具體為將鹽酸二甲雙胍、聚維酮K25、山梨醇和聚乙二醇6000在合適的高剪切混合器中用純凈水造粒并干燥。

③將瑞格列奈的研碎物和鹽酸二甲雙胍顆粒混合后加入潤滑劑、崩解劑等輔料壓片，具體為將瑞格列奈研碎物和二甲雙胍顆粒與微晶纖維素和波拉克林鉀在許多混合步驟和合適的混合器中混合。將該混合物用硬脂酸鎂潤滑并在壓片機(jī)上壓成片劑并涂膜。

上述工藝主要有下列缺陷：①瑞格列奈幾乎不溶于水，但需制成溶液狀態(tài)進(jìn)行噴霧干燥，采用加入堿性增溶劑葡甲胺和表面活性劑泊洛沙姆的方式雖可以提高瑞格列奈的溶解度，但即使加入超出人體安全承受范圍量的葡甲胺和泊洛沙姆，所得到的瑞格列奈的溶解度也不足以在常溫下溶解目標(biāo)量的瑞格列奈，需將瑞格列奈加熱至80~90℃才能制成合適量的瑞格列奈溶液，并在噴霧干燥前維持此溫度，該工藝方式對(duì)瑞格列奈的穩(wěn)定性和生產(chǎn)工藝的可行性均提出極大挑戰(zhàn)。②瑞格列奈經(jīng)噴霧干燥制粒后，對(duì)所得顆粒的水分有嚴(yán)格的控制，同時(shí)因瑞格列奈規(guī)格過小，每片只含1~2mg，因此，一次“瑞格列奈預(yù)制劑”（約14mg/片）的制備量可以用于多批成品，這就對(duì)瑞格列奈顆粒的儲(chǔ)存條件有著較高的要求。③瑞格列奈二甲雙胍片中兩種活性成分的含量差距過大，即使瑞格列奈與微晶纖維素混合制成研碎物，與二甲雙胍顆粒的重量也在1:20~1:40，勢必對(duì)瑞格列奈預(yù)制劑顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒的粒度進(jìn)行較為嚴(yán)格的控制，并多次進(jìn)行分步混合和總混以確保瑞格列奈的含量均勻度符合要求，這樣又增加很多工序，延長生產(chǎn)時(shí)間。

針對(duì)上述缺陷，CN101756971公開了將瑞格列奈用乙醇溶解后作為粘合劑對(duì)含二甲雙胍的混粉進(jìn)行濕法制粒，改善了二甲雙胍的可壓性、瑞格列奈的含量均勻度和溶出度良好；CN102218064公開了制備瑞格列奈超細(xì)晶體以改善瑞格列奈溶解度，將瑞格列奈與二甲雙胍及其他輔料混合后濕法制粒制備復(fù)方片，保證了瑞格列奈和二甲雙胍釋放速率一致；CN102319245公開了將瑞格列奈和葡甲胺在加熱狀態(tài)下溶解后作為粘合劑對(duì)含二甲雙胍的混粉進(jìn)行濕法制粒，改善了二甲雙胍的可壓性、瑞格列奈的含量均勻度和溶出度良好；CN103070864公開了將瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆用乙醇溶解后噴至經(jīng)熱熔制粒的二甲雙胍混粉中制備復(fù)方片，瑞格列奈含量均勻度良好、瑞格列奈和二甲雙胍的溶出度、有關(guān)物質(zhì)與PrandiMet相當(dāng)。

本發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)當(dāng)瑞格列奈和二甲雙胍在濕熱狀態(tài)下共存時(shí)會(huì)生成一種未知雜質(zhì)F，且該未知雜質(zhì)隨放置時(shí)間增加而增加，現(xiàn)有的改進(jìn)技術(shù)大多采用瑞格列奈和二甲雙胍濕法混合制粒后干燥的方式，經(jīng)該方式制備得到的瑞格列奈二甲雙胍片的有關(guān)物質(zhì)量明顯高于本發(fā)明，且在放置過程中中雜質(zhì)F有逐漸增大的趨勢。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的含瑞格列奈和二甲雙胍的藥用組合物及其制備方法，該藥用組合物在保證瑞格列奈含量均勻度良好的基礎(chǔ)上，溶出特性與PrandiMet相當(dāng)，有關(guān)物質(zhì)優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品，制備方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明目的在于提供一種含活性成分為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物如下：葡甲胺、泊洛沙姆、聚氧乙烯、微晶纖維素、山梨醇或甘露醇任選其一、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮任選其一、硬脂酸鎂，其中聚氧乙烯的分子量約100000。

其中葡甲胺為堿性增溶劑、泊洛沙姆為表面活性劑、聚氧乙烯為粘合劑、微晶纖維素為稀釋劑、山梨醇或甘露醇為水溶性稀釋劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。