[發(fā)明專(zhuān)利]一種四氫吡唑酮衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310310728.X
• 申請(qǐng)日: 2013-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103387543A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李佰林
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 李佰林;臺(tái)州學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D231/56
• 分類(lèi)號(hào): C07D231/56
• 代理公司: 臺(tái)州藍(lán)天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33229
• 代理人: 苑新民

（一）技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種四氫吡唑酮衍生物的合成方法。

（二）背景技術(shù)

四氫吡唑酮是一個(gè)具有廣泛生理和藥理活性的化合物。含有吡唑和吡唑酮結(jié)構(gòu)的化合物具有除草、抗感染、抗癌及抗結(jié)核作用。四氫吡唑酮結(jié)構(gòu)具有熱休克蛋白抑制劑(HSP-90)和抗乳腺癌細(xì)胞增殖活性的類(lèi)似結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式1。同時(shí)，四氫吡唑也具有結(jié)核桿菌抑制劑類(lèi)似結(jié)構(gòu)單元(MTB)如結(jié)構(gòu)式2。因而四氫吡唑酮衍生物的合成已成為研究的一個(gè)熱點(diǎn)。其中報(bào)道的合成方法只有Rao?V.K.以三氟乙酸鐿為催化劑在咪唑離子液體于100℃下合成了四氫吡唑酮衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22：410-414)，其反應(yīng)的特點(diǎn)是使用稀有金屬為催化劑，在離子液體中加熱進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，催化劑不僅昂貴，且很難回收利用，會(huì)給環(huán)境帶來(lái)一定程度的污染。同時(shí)其使用的芳香肼原料不僅毒性較大、價(jià)格貴，而且不易保存。因此，發(fā)明簡(jiǎn)單而又高效環(huán)保的四氫吡唑酮衍生物合成方法顯得尤為重要。

（三）發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有制備四氫吡唑酮衍生物技術(shù)中催化劑昂貴、難于回收和反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等不利因素，同時(shí)倡導(dǎo)一種更加綠色、高效的合成理念，本發(fā)明的目的是揭示一種以雙磺酸型離子液體為催化劑，在乙醇為反應(yīng)溶劑，在微波處進(jìn)下的四氫吡唑酮衍生物的合成方法。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，離子液體可以回收利用，合成過(guò)程對(duì)環(huán)境友好，產(chǎn)率和純度高等特點(diǎn)。

為達(dá)到發(fā)明的目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種四氫吡唑酮衍生物的合成方法，所述四氫吡唑酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如反應(yīng)方程式1中的式(4a)所示，所述的合成方法是以如反應(yīng)方程式1中的結(jié)構(gòu)式(1a)所示的芳香醛、式(2a)所示的5,5-二甲基環(huán)己二酮和式(3a)所示的芳香肼鹽酸鹽為底物，以式(b)所示的離子液體為催化劑，以乙醇為反應(yīng)溶劑，于70～80℃下微波反應(yīng)15～25分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑，固體用水洗滌過(guò)濾，濾餅干燥后經(jīng)乙醇重結(jié)晶即得所述的四氫吡唑酮衍生物。

反應(yīng)方程式如下：

上述結(jié)構(gòu)式中R₁為氫、甲基、氯；R₂為氫、氯、硝基。

本發(fā)明所述的芳香醛、5,5-二甲基環(huán)己二酮和芳香肼鹽酸鹽的物質(zhì)的量比為1:1:1，所述離子液體與芳香醛物質(zhì)的量比為(0.02～0.08):1。

本發(fā)明所述的微波反應(yīng)時(shí)間為15～25分鐘。

本發(fā)明所述的微波反應(yīng)溫度為70～80℃,微波輸入功率為400W。

本發(fā)明所述的反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾出去乙醇，得到固體產(chǎn)物用水洗滌，溶于水的離子液體蒸餾除水后可直接循環(huán)使用。

本發(fā)明所述的反應(yīng)是以乙醇為反應(yīng)溶劑，微波促進(jìn)下合成四氫吡唑酮衍生物，其主要特征體現(xiàn)在如下方面：

1）芳香肼鹽酸鹽代替文獻(xiàn)報(bào)道的苯肼原料,不僅價(jià)格有一定的優(yōu)勢(shì)，而且芳香肼鹽酸鹽毒性低，便于存儲(chǔ)和運(yùn)輸；

2）以雙磺酸型離子液體為催化劑，避免使用稀有金屬催化劑，不僅減少對(duì)環(huán)境污染，而且還可以重復(fù)使用；

3）微波促進(jìn)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，收率和產(chǎn)品純度高。

綜上，本發(fā)明所述一種四氫吡唑酮衍生物的合成方法是一種綠色合成方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

（四）具體實(shí)施方法

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。

實(shí)施例1

將苯甲醛（25mmol），5,5-二甲基環(huán)己二酮（25mmol），苯肼鹽酸鹽（25mmol）,離子液體（0.125mmol），無(wú)水乙醇10mL，依次加入到該反應(yīng)容器中，將反應(yīng)容器置于微波反應(yīng)器內(nèi)，于80℃下微波反應(yīng)20分鐘（超聲輸入功率400W），反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去乙醇，剩余固體用20mL水洗滌，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物，收率85%。