[發明專利]一種新的腫瘤標志物

在審

• 申請號: 201310308726.7
• 申請日: 2009-07-07
• 公開（公告）號: CN103694332A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 羅永章;宋曉敏;王曉峰;卓巍;常國棟;付彥
• 申請（專利權）人: 清華大學;北京普羅吉生物科技發展有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;G01N33/68;A61K39/395;A61P35/04
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 程大軍;欒星明

本申請是申請日為2009年7月7日，申請號為200910158747.9，發明名稱為“一種新的腫瘤標志物”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及腫瘤的診斷和治療領域，并具體涉及一種新的腫瘤標志物以及用于診斷腫瘤的發生和轉移的方法和試劑盒，并涉及治療腫瘤以及腫瘤轉移的方法和藥物。

背景技術

目前，全世界每年約有1100萬人被診斷為腫瘤。并且預計在2020年以前每年將會有1600萬新增病例。2005年，在全世界5800萬的總死亡人數中，有760萬是由癌癥導致的（約占總死亡人數的13%），并且這一數字還有逐年增加的趨勢，預計到2015年將會有900萬人死于癌癥，而到2030年將會達到1140萬（World?Health?Organization,2006）。

腫瘤標志物是腫瘤細胞在癌變過程中由于基因的表達水平的變化而生成或減少的抗原和其他生物活性物質，可用于腫瘤的早期診斷、分期、監測腫瘤進程，和評價藥物的治療效果（ASCO,1996）。它會對腫瘤的臨床治療帶來巨大的影響，尤其當它能夠在臨床病癥出現之前被檢測到，或者可以用于治療效果的實時檢測時。目前，為了滿足腫瘤的臨床診斷和治療的需求，腫瘤標志物的研發亟待加速。

目前用于腫瘤早期診斷的腫瘤標志物，大多由于缺乏靈敏度和特異性而不能在體檢中廣泛應用。例如，對于肝癌，甲胎蛋白和超聲波檢查是普遍采用的診斷高危病人的方式，并且確實顯著提高了肝癌病人的生存率，但靈敏度比較低；腫瘤抗原CA-125有更高的靈敏度，但卻缺乏特異性。同樣地，用于乳腺癌檢測的血液腫瘤標志物CA15-3因靈敏度低在早期診斷中幾乎沒用。因此，腫瘤的早期診斷、以及良性和惡性腫瘤的區分仍然是一個臨床難題，需要新的技術和方法來發現新的腫瘤標志物和提高腫瘤標志物檢測的靈敏度和可信度。

腫瘤蛋白質組學的出現為新的腫瘤標志物的發現，和腫瘤的普查、早期診斷以及預后帶來了新的希望。腫瘤的惡性轉化會伴隨有某些蛋白表達水平的變化，這些變化能夠在蛋白水平被定性和定量的檢測到，這就是腫瘤蛋白質組學的主要研究內容。由此獲得的腫瘤的蛋白質信息能夠為更加有效的診斷、預后腫瘤和評價治療效果提供有價值的幫助。

熱休克蛋白90α(Heat?shock?protein90α，Hsp90α)是一種分子伴侶蛋白，其存在對于許多腫瘤相關蛋白的穩定性和行使功能都是必需的。Hsp90α是真核細胞胞質當中含量最為豐富的伴侶蛋白之一，約占細胞內總蛋白的1-2%。細胞內Hsp90α的主要功能包括穩定蛋白（如雌激素受體）和幫助蛋白成熟（如某些激酶和信號蛋白），但在細胞的一些其他生理過程中也發現有它的參與，包括突變蛋白的進化穩定，細胞骨架的重排，細胞核蛋白的轉運，細胞增殖和凋亡，蛋白降解，抗原呈遞，和脂多糖的識別等。Hsp90α還和多種疾病相聯系，包括癌癥、自身免疫性疾病和心血管疾病等。例如，以Hsp90α的LKVIRK序列為抗原決定簇的單克隆抗體在抗真菌感染方面有治療活性，目前Neutec公司在對其進行臨床試驗，商品名為

有文章發現Hsp90α在極端條件刺激下會被分泌(Liao?et?al.(2000)J.Biol.Chem.275,189-96)，作為一個經典的胞內蛋白，有關Hsp90α出現在胞外以及在胞外如何行使功能的報道很少。在以往報道中，Hsp90α被發現在抗原呈遞細胞中可以幫助抗原呈遞，還被發現是與細胞表面的脂筏相聯系的四個蛋白之一，與脂多糖結合，引起胞內蛋白的響應(Triantafilou?et?al.(2002)Trends?in?Immunology23,301-4)。

Hsp90α還被發現在許多腫瘤細胞的表面高表達，包括小細胞癌，黑色素瘤，和肝癌細胞株(Ferrarini?et?al.(1992)Int.J.Cancer51,613-19)。Hsp90α在這些細胞系表面的高表達被推測是與抗原提呈相聯系的，但目前還沒有確切的證據。

還有報道說Hsp90α能夠幫助穿膜蛋白的轉運(Schlatter?et?al.(2002)Biochem.J.362,675-84)，并且與白血病、肺癌和卵巢癌的藥物外排(drug?efflux)有關(Rappa?et?al(2002)Oncol.Res.12,113-9and?Rappa?et?al(2000)Anticancer?Drug?Des15,127-34)。