[發明專利]咪唑取代的噻唑并環己烷類化合物、及其抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 201310308116.7
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN103396414A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 郭章華
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥高等專科學校
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/428;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗腫瘤相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及具有抗腫瘤作用的噻唑并環己烷衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及在抗腫瘤方面的應用。

背景技術

癌癥是威脅人類生命的首要疾病，據統計，每年全球癌癥死亡總數達700萬人，我國每年死于腫瘤的患者100多萬人，并逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。目前在我國臨床上傳統的治療癌癥疾病的藥物有很多，它們在臨床上治療效果也較明顯，但是缺點在于：特異性低，選擇性差，導致明顯的毒副作用，容易產生嚴重的癌癥多藥耐藥現象。

隨著分子生物學的發展，當今抗癌癥藥物正從傳統的細胞毒性藥物，向針對機制的多環節作用的新型抗癌癥藥物發展，目前國內外關注的抗癌作用的新靶點中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黃敏，丁健，抗腫瘤藥物新靶點，《中國處方藥》，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超過20個分屬不同家族的受體和非受體酪氨酸激酶被作為靶標進行抗癌藥物篩選，其抑制劑已經有幾個上市，為了尋找活性更好的藥物，近年來分子靶向抗癌藥物治療又提出另一個挑戰性概念：多靶標酪氨酸激酶抑制(multiple?targeted?tyrosine?kinase?inhibition)的策略，是抗腫瘤的重要的方向。

本發明公開了一種含有咪唑基取代的噻唑并環己烷結構的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對腫瘤細胞有明顯抑制作用。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有式I的含有咪唑基取代的噻唑并環己烷結構的蛋白酪氨酸激酶抑制劑及其藥學上可以接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。

本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗腫瘤方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I的化合物具有下述結構式：

本發明所述式I化合物通過以下步驟合成：

化合物A和化合物B在堿存在下在合適的溶劑中反應，可以得到化合物I。

其中所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉，反應溫度為室溫至所用的溶劑回流的溫度。

本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學上可接受的鹽。

本發明所述式I化合物具有針對癌癥的抑制作用，可作為有效成分用于制備癌癥方面的治療藥物。本發明所述式I化合物的活性是通過體外抗腫瘤模型驗證的。

本發明的式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。實際服用本發明式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，癥狀的嚴重程度等。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1

反應原料：市售或自制。

1.41g(10mmo1)化合物A和2.75g(10mmo1)化合物B溶解到20mL干燥的THF中，再加入3.04g(30mmo1)Et₃N，而后在室溫下攪拌直到反應完成(24-48小時)。反應混合物傾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有機相用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在旋蒸儀上蒸去溶劑，得到I的粗品，柱層析純化，得到I的純品，淡黃色固體，mp.170-172℃；MS，m/z＝336([M+H]⁺)。

實施例2

1.41(10mmo1)化合物A和2.75g(10mmo1)化合物B溶解到20mL干燥的THF中，再加入3.88g(30mmol)DIPEA，而后在攪拌下回流直到反應完成(10小時內)。反應混合物傾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有機相用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，在旋蒸儀上蒸去溶劑，得到I的粗品，柱層析純化，得到I的純品，淡黃色固體，mp.170-172℃；MS，m/z＝336([M+H]⁺)。

實施例3

(1)材料