[發(fā)明專利]枸櫞酸他莫昔芬滴丸

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310307967.X
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103494787A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李申;李春濤;邱俊
• 申請（專利權(quán)）人: 南通廣泰生化制品有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/138;A61K47/40;A61P35/00
• 代理公司: 北京鑫浩聯(lián)德專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11380
• 代理人: 高翔

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及一種滴丸，具體地，是包含枸櫞酸他莫昔芬包合物的緩釋滴丸。?

背景技術(shù)

滴丸劑具有如下一些特點：1、設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；2、工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，受熱時間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；3、基質(zhì)容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物固化；4、用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點。

包合物具有以下優(yōu)點：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性?。

他莫昔芬(?tamoxifen,?TAM)?是一種非甾體類復(fù)合物,?1977?年被美國食品藥物管理委員會批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。經(jīng)過近三十年的應(yīng)用歷史,?現(xiàn)也用于預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。TAM?屬于第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(?selective?estrogen?receptor?modulators,?SERMs)?,?具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用,?這種作用取決于不同的種系、組織和基因表達(dá)類型,?在不同的靶器官或靶細(xì)胞有不同的作用。如在乳腺組織TAM產(chǎn)生拮抗雌激素的作用,?而在子宮和骨組織則產(chǎn)生雌激素激動作用。TAM通過和雌激素競爭靶細(xì)胞胞質(zhì)中的雌激素受體(?estrogen?receptor,?ER)?,?形成復(fù)合物,?進(jìn)入胞核,?使胞質(zhì)內(nèi)能與雌激素結(jié)合的ER?減少,?此復(fù)合物在胞核儲留的時間較長,?胞質(zhì)ER?無從補充,?導(dǎo)致胞質(zhì)受體減少、耗竭,?最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制劑枸櫞酸他莫昔芬用于治療各類乳腺癌,?尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經(jīng)后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可以推遲乳腺癌復(fù)發(fā)或延長病人的存活期,?而且可顯著減少側(cè)乳腺癌發(fā)生的危險性,?副作用甚少。

枸櫞酸他莫昔芬目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。CN1389199A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，CN1654037A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬分散片。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應(yīng)用于臨床。

目前尚未公開過有關(guān)枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋滴丸的研究。

發(fā)明內(nèi)容?????????????????????????????????????????????

本發(fā)明為了解決現(xiàn)有枸櫞酸他莫昔芬制劑穩(wěn)定性差、生物利用度低的缺點，發(fā)明了枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋滴丸。

本申請先將枸櫞酸他莫昔芬制備成包合物，然后再制備成緩釋滴丸，將包合、緩釋與滴丸技術(shù)合三為一，發(fā)揮三方面的優(yōu)點。

滴丸包括枸櫞酸他莫昔芬包合物，基質(zhì)、穩(wěn)定劑。

枸櫞酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為枸櫞酸他莫昔芬，包合材料為α-環(huán)糊精。活性成分與包合材料的重量比例為1:2。實驗證明，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物在穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)次于α-環(huán)糊精制備得到的包合物。

不同包合材料對枸櫞酸他莫昔芬包合物的影響

試驗方法參照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法。

枸櫞酸他莫昔芬包合物的制備方法包括：

（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)；或

（3）枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。

本發(fā)明所述計量均為重量。

緩釋滴丸的基質(zhì)是實現(xiàn)緩釋效果的關(guān)鍵，經(jīng)多方面研究，選用泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物作為基質(zhì)，且三者的重量比例為5:1:3，能夠制備得到緩釋效果極佳的滴丸制劑，且制得的滴丸成丸、圓整度最好。。

將上述制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物過100-200目篩，與基質(zhì)和穩(wěn)定劑混合成固體分散體系，在65±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴丸經(jīng)干燥，即得。

本發(fā)明所指的基質(zhì)為泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物，且三者的重量比例為5:1:3。

本發(fā)明所指的穩(wěn)定劑是亞硫酸鈉和磷酸鈉的組合物，二者的重量比例為1.3:2.2。

本發(fā)明所指的冷凝液為二甲基硅油。

本發(fā)明所述計量均為重量。

實施例1

滴丸的處方為（按重量計）：