[發明專利]枸櫞酸他莫昔芬緩釋片劑

有效

• 申請號: 201310307959.5
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103349650A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 李春濤;李申;申峰;邱俊
• 申請（專利權）人: 南通廣泰生化制品有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/138;A61K47/48;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 北京鑫浩聯德專利代理事務所(普通合伙) 11380
• 代理人: 高翔

技術領域

本申請涉及一種緩釋片劑，具體地，是枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片。?

背景技術

他莫昔芬(?tamoxifen,?TAM)?是一種非甾體類復合物,?1977?年被美國食品藥物管理委員會批準用于絕經后婦女轉移性乳腺癌的治療。經過近三十年的應用歷史,?現也用于預防乳腺癌的發生。TAM?屬于第一代選擇性雌激素受體調節劑(?selective?estrogen?receptor?modulators,?SERMs)?,?具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用,?這種作用取決于不同的種系、組織和基因表達類型,?在不同的靶器官或靶細胞有不同的作用。如在乳腺組織TAM產生拮抗雌激素的作用,?而在子宮和骨組織則產生雌激素激動作用。TAM通過和雌激素競爭靶細胞胞質中的雌激素受體(?estrogen?receptor,?ER)?,?形成復合物,?進入胞核,?使胞質內能與雌激素結合的ER?減少,?此復合物在胞核儲留的時間較長,?胞質ER?無從補充,?導致胞質受體減少、耗竭,?最終表現為持久的雌激素拮抗作用。?

雌激素抑制劑枸櫞酸他莫昔芬用于治療各類乳腺癌,?尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可以推遲乳腺癌復發或延長病人的存活期,?而且可顯著減少側乳腺癌發生的危險性,?副作用甚少。?

枸櫞酸他莫昔芬目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。CN1389199A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，CN1654037A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬分散片。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應用于臨床。?

發明內容

現有的枸櫞酸他莫昔芬制劑一般每天需服藥三次，而且療程長，患者難以長期堅持。同時，由于血濃度波動大，且血峰濃度過高，常出現一些與峰濃度有關的副作用。?

本發明為了解決現有枸櫞酸他莫昔芬制劑服用不便、生物利用度低的缺點，發明了枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片，減少服藥次數，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在有效血藥濃度范圍內，從而減少副作用，提高患者的順應性。?

包合物具有以下優點：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩定性?。?

申請人發現，現將枸櫞酸他莫昔芬制備成包合物，再結合特定的輔料制備成緩釋片劑，具有穩定性高、緩釋效果好和生物利用度高的優點。?

本申請提供一種枸櫞酸他莫昔芬的緩釋片劑，其中包括：?

枸櫞酸他莫昔芬包合物??????????????????????????????24.5份

填充劑????????????????????????????????????????????????????????27份

3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液?????????4份

粘合劑????????????????????????????????????????????????????????11份

崩解劑????????????????????????????????????????????????????????14份

潤滑劑????????????????????????????????????????????????????????5份

羧甲基纖維素鈉?????????????????????????????????????????17份

乙基纖維素?????????????????????????????????????????????????12份

在本申請中，選用特定輔料制備枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片劑。其中所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素的組合物，二者重量比例為6:2.3，粘合劑選自甲基纖維素，崩解劑為交聯聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物，二者重量比例為4:7.5，潤滑劑選自滑石粉，緩釋材料為羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素。實驗證明，并非任意藥學常規輔料都適合制備枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片劑，選用此特定輔料制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片劑在釋放度、穩定性、藥物動力學等方面的效果遠遠好于其他輔料制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物緩釋片劑。