[發(fā)明專利]枸櫞酸他莫昔芬片

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310307935.X
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103393616A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設計）人: 李申;李春濤;邱俊
• 申請（專利權）人: 南通廣泰生化制品有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/138;A61K47/40;A61P35/00
• 代理公司: 北京鑫浩聯(lián)德專利代理事務所(普通合伙) 11380
• 代理人: 高翔

技術領域

本申請涉及一種片劑，具體地，是枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑。

背景技術

他莫昔芬(?tamoxifen,?TAM)?是一種非甾體類復合物,?1977?年被美國食品藥物管理委員會批準用于絕經后婦女轉移性乳腺癌的治療。經過近三十年的應用歷史,?現(xiàn)也用于預防乳腺癌的發(fā)生。TAM?屬于第一代選擇性雌激素受體調節(jié)劑(?selective?estrogen?receptor?modulators,?SERMs)?,?具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用,?這種作用取決于不同的種系、組織和基因表達類型,?在不同的靶器官或靶細胞有不同的作用。如在乳腺組織TAM產生拮抗雌激素的作用,?而在子宮和骨組織則產生雌激素激動作用。TAM通過和雌激素競爭靶細胞胞質中的雌激素受體(?estrogen?receptor,?ER)?,?形成復合物,?進入胞核,?使胞質內能與雌激素結合的ER?減少,?此復合物在胞核儲留的時間較長,?胞質ER?無從補充,?導致胞質受體減少、耗竭,?最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制劑枸櫞酸他莫昔芬用于治療各類乳腺癌,?尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可以推遲乳腺癌復發(fā)或延長病人的存活期,?而且可顯著減少側乳腺癌發(fā)生的危險性,?副作用甚少。

枸櫞酸他莫昔芬目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。CN1389199A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，CN1654037A公開了一種枸櫞酸他莫昔芬分散片。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應用于臨床。

發(fā)明內容

本發(fā)明為了解決現(xiàn)有枸櫞酸他莫昔芬制劑生物利用度低的缺點，發(fā)明了枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑。

包合物具有以下優(yōu)點：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性?。

申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將枸櫞酸他莫昔芬制備成包合物，再結合特定的輔料制備成片劑，具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點。

本申請?zhí)峁┮环N枸櫞酸他莫昔芬的片劑，其中包括：

枸櫞酸他莫昔芬包合物??????????????????????????????20.5份

填充劑????????????????????????????????????????????????????????18.5份

3%聚乙烯吡咯烷酮95%的乙醇溶液?????????11份

粘合劑????????????????????????????????????????????????????????8份

崩解劑????????????????????????????????????????????????????????27份

潤滑劑????????????????????????????????????????????????????????4.6份

在本申請中，選用特定輔料制備枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑。其中所述填充劑為淀粉和微晶纖維素的組合物，二者重量比例為5.1:2.9，粘合劑選自海藻酸鈉，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉的組合物，二者重量比例為3.3:4.7，潤滑劑選自微粉硅膠。實驗證明，并非任意藥學常規(guī)輔料都適合制備枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑，選用此特定輔料制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面的效果遠遠好于其他輔料制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物片劑。

枸櫞酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為枸櫞酸他莫昔芬，包合材料為α-環(huán)糊精。活性成分與包合材料的重量比例為1:2。實驗證明，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠遠次于α-環(huán)糊精制備得到的包合物。

不同包合材料對枸櫞酸他莫昔芬包合物的影響

試驗方法參照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法。

枸櫞酸他莫昔芬包合物的制備方法包括：

（1）在水或含水乙醇介質中，按一定比例，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應，將所得溶液經微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應；或

（3）枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應進行高能研磨。

本發(fā)明所述計量均為重量。

本發(fā)明所述片劑的處方為（按重量計）：