[發(fā)明專利]一種阿維菌素?zé)焿A二效價化合物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310306616.7
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN103396465A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 寧君;謝如良;梅向東;張濤;司偉杰;張?zhí)m詳;張開心;董夢雅
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A01N51/00;A01N43/90;A01P7/04;A01P7/02
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 陳波

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成及化學(xué)農(nóng)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿維菌素?zé)焿A二效價化合物及其制備和應(yīng)用。?

背景技術(shù)

阿維菌素是一種優(yōu)異的生物殺蟲劑，高效低毒對環(huán)境友好，同時利用二倍體來提高母體化合物的生物活性在醫(yī)藥研究中已經(jīng)表現(xiàn)出很大的潛力(Toxicol?Appl,2012,264，65-72.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998,37,2754-2794.)。將二效價技術(shù)運(yùn)用到新農(nóng)藥創(chuàng)制的研究中，利用這一技術(shù)對一些現(xiàn)有農(nóng)藥或潛在的農(nóng)藥活性分子加以篩選，研制和發(fā)現(xiàn)活性更高、與環(huán)境相容性更好的新農(nóng)藥分子，將會達(dá)到事半功倍的效果。目前，由于很多農(nóng)藥品種作用位點(diǎn)單一，過度使用導(dǎo)致靶標(biāo)產(chǎn)生抗藥性。利用二效價技術(shù)合成的多作用位點(diǎn)化合物有可能延緩單一作用靶標(biāo)引起的抗藥性問題。?

醫(yī)藥領(lǐng)域?yàn)樵O(shè)計(jì)合成多作用位點(diǎn)化合物延緩靶標(biāo)抗性提供了依據(jù)，如以石杉堿甲優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)為單體設(shè)計(jì)合成的同簇石杉堿甲類似二效價化合物對小鼠腦乙酰膽堿酯酶的抑制活性是石杉堿甲單體的200倍。這將大大減少石杉堿甲的用量，進(jìn)而延緩靶標(biāo)酶產(chǎn)生抗性（J.Med.Chem.2005,48(3):655-657）。相對于醫(yī)藥研究領(lǐng)域，二效價在農(nóng)藥領(lǐng)域的研究才剛剛開始。近幾年，相繼報(bào)道了以不同鏈長的亞甲基、末端烷基二乙酰胺作為Linker連接的有機(jī)磷和氨基甲酸酯類二效價化合物，并對其生物活性進(jìn)行了系統(tǒng)的評價。相對單倍體，二效價化合物對靶標(biāo)乙酰膽堿酯酶的雙作用位點(diǎn)表現(xiàn)出更強(qiáng)的親和力。同時活體生測表明，部分二效價化合物對蚜蟲和紅蜘蛛的殺死效果在200mg/L的情況下達(dá)到了95%以上（Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,6404-6408，Bioorg.Med.Chem.2013,21,278-282.）。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的是提供一種二效價阿維菌素?zé)焿A類化合物。?

本發(fā)明的第二個目的是提供上述化合物的制備方法。?

本發(fā)明的第三個目的是提供上述化合物在防治害蟲和殺蟲劑制備中的應(yīng)用。?

一種阿維菌素?zé)焿A二效價化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式為（Ⅰ）所示：?

其中，R₁、R₂為H或CH₃；?

R₃為下列基團(tuán)中的一種：?

-5-O-2-F-吡啶，-5-O-2-Cl-吡啶，-5-O-2-Br-吡啶，-5-O-2-I-吡啶，-5-HNCH₂-2-Cl-?噻唑，-5-HNCH₂-2-Br-噻唑，-5-HNCH₂-2-F-噻唑，-2-HNCH₂-4-Cl-呋喃，-2-HNCH₂-呋喃，-3-HNCH₂-呋喃，-4-HNCH₂-呋喃，-5-HNCH₂-2-I-呋喃；?

Linker為：直鏈的烷烴基、直鏈的末端二酰胺基和直鏈的末端二羰基基團(tuán)中的一種，其中直鏈鏈長均為2-15個亞甲基。?

上述阿維菌素?zé)焿A二效價化合物的制備方法，包括以下步驟：?

1）當(dāng)化合物為阿維菌素二倍體時，合成步驟為：將含有A基團(tuán)的氨基阿維菌素溶于有機(jī)溶劑，加入碳酸鉀、Linker雙鹵代或者雙酰氯化合物，加熱至回流，抽濾，濃縮，通過色譜層析柱得到產(chǎn)物；其中所涉及到的化學(xué)反應(yīng)式為（1）；?

2）當(dāng)化合物為阿維菌素?zé)焿A的二效價化合物時，合成步驟為：第一步將含有A基團(tuán)的氨基阿維菌素溶于有機(jī)溶劑，加入碳酸鉀、Linker的雙鹵代化合物，加熱至回流，抽濾，濃縮，通過色譜層析柱或重結(jié)晶得單鹵代中間體，反應(yīng)過程所涉及到的化學(xué)反應(yīng)式為（2）；第二步將單鹵代中間體溶于有機(jī)溶劑，加入碳酸鉀與含有R₃基團(tuán)的煙堿化合物,升溫至回流，過濾，濃縮濾液，通過色譜層析柱或重結(jié)晶得產(chǎn)物；反應(yīng)過程所涉及到的化學(xué)反應(yīng)式為（3）。?

R₁、R₂為H或CH₃。?

步驟1）中含有A基團(tuán)的氨基阿維菌素和Linker雙鹵代化或者雙酰氯化合物的摩爾比為：2：1.05-1.2。?