[發明專利]一類吩嗪化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310304568.8
• 申請日: 2013-07-18
• 公開（公告）號: CN103360329A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 鞠建華;宋永相;黃洪波;張云
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D241/46
• 分類號: C07D241/46;A61K31/498;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于天然產物領域，具體涉及兩個吩嗪類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術：

長期以來，惡性腫瘤已成為嚴重危害人類生命和生活質量的主要疾病之一。據報道，惡性腫瘤已經成為我國居民首要死因，而且，隨著經濟的發展以及人們對環境保護的不力，惡性腫瘤的致死率還在不斷增長。世界衛生組織預測，到2020年，將有2000萬新發惡性腫瘤病例，其中死亡人數達1200萬，且絕大部分將發生在發展中國家。對于惡性腫瘤的治療，天然產物及其衍生物藥物發揮著重要作用。據報道，1981年到2008年間，天然產物來源的抗腫瘤藥物占上市抗腫瘤藥物的60%以上，而且，新型天然產物及其衍生物作為新的抗腫瘤藥物所占數量還在不斷增加。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供兩個具有抗腫瘤活性的吩嗪類化合物或其藥用鹽。

本發明的吩嗪類化合物或其藥用鹽，其結構式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=Me。

本發明人通過對海洋放線菌Streptomyces?niveus?SCSIO3406發酵提取物的HPLC-DAD圖譜分析，發現其所產次級代謝產物紫外吸收特征鮮明且比較少見，通過搖床放大發酵和提取純化，分別從3406中得到化合物1和化合物2。經結構分析，其被確定為吩嗪類化合物，具體結構如式（Ⅰ）所示，其中化合物1：R=H；化合物2：R=Me。通過對化合物1和化合物2的抗腫瘤活性評價，發現化合物1和化合物2對神經膠質瘤細胞株（SF-268）、乳腺癌細胞株（MCF-7）、人大細胞肺癌細胞株（NCI-H460）和人肝癌細胞（HepG-2）具有抑制作用，尤其是化合物1對腫瘤細胞株SF-268和MCF-7的IC₅₀均<20μM，可以做為抗腫瘤藥物開發的先導化合物。

因此本發明的第二個目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。

當為化合物1時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗神經膠質瘤、乳腺癌、人大細胞肺癌或人肝癌的藥物，進一步優選為抗神經膠質瘤或乳腺癌的藥物。

當為化合物2時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗神經膠質瘤、乳腺癌或人肝癌的藥物，進一步優選為抗神經膠質瘤或乳腺癌的藥物。

本發明的第三個目的是提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包括有效量的作為活性成份的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，或其藥用鹽，和藥學上可以接受的載體。

當為化合物1時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗神經膠質瘤、乳腺癌、人大細胞肺癌或人肝癌的藥物，進一步優選為抗神經膠質瘤或乳腺癌的藥物。

當為化合物2時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗神經膠質瘤、乳腺癌或人肝癌的藥物，進一步優選為抗神經膠質瘤或乳腺癌的藥物。

本發明的吩嗪類化合物-化合物1和化合物2是新的化合物，對腫瘤細胞具有抑制作用，可以用于制備抗腫瘤藥物，用于治療腫瘤，因此本發明為開發新的抗腫瘤藥物提供了備選化合物，對開發中國海洋藥物資源具有重要的意義。

本發明的海洋放線菌Streptomyces?niveus?SCSIO3406于2013年7月2日保藏于中國普通微生物菌種保藏管理中心（CGMCC），地址：北京市朝陽區北辰西路1號院中科院微生物研究所，其保藏編號為：CGMCC?NO.7863。

附圖說明：

圖1是化合物1-2的1H-1H?COSY和部分HMBC、NOESY相關信息，其中1代表化合物1，2代表化合物2。

具體實施方式：

以下實施例是對本發明的進一步說明，而不是對本發明的限制。

實施例1：

如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2的制備和結構鑒定

一、如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2的制備

1.種子培養：

（1）種子培養基配方：按質量分數100%計，包括可溶性淀粉0.5%，大豆粉0.5%，酵母膏0.2%，蛋白胨0.2%，K₂HPO₄0.05%，MgSO₄·7H₂O0.05%，NaCl0.4%，粗海鹽0.3%，pH7.2-7.4，CaCO₃0.2%，余量為水。按照配方將上述物質混合在一起，配好后分裝于250mL的錐形瓶中，每瓶裝50mL，121℃滅菌20分鐘，做為備用的種子培養基。