[發明專利]一類萘醌倍半萜化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310304510.3
• 申請日: 2013-07-18
• 公開（公告）號: CN103396389A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 鞠建華;宋永相;黃洪波;張云
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;A61K31/343;A61P35/00;A61P31/04;C12P17/04;C12R1/465
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于天然產物領域，具體涉及四個萘醌倍半萜類化合物及其在制備抗腫瘤或抗菌藥物中的應用。

背景技術：

長期以來，惡性腫瘤已成為嚴重危害人類生命和生活質量的主要疾病之一。據報道，惡性腫瘤已經成為我國居民首要死因，而且，隨著經濟的發展以及人們對環境保護的不力，惡性腫瘤的致死率還在不斷增長。世界衛生組織預測，到2020年，將有2000萬新發惡性腫瘤病例，其中死亡人數達1200萬，且絕大部分將發生在發展中國家。對于惡性腫瘤的治療，天然產物及其衍生物藥物發揮著重要作用。據報道，1981年到2008年間，天然產物來源的抗腫瘤藥物占上市抗腫瘤藥物的60%以上，而且，新型天然產物及其衍生物作為新的抗腫瘤藥物所占數量還在不斷增加。

同時，天然產物來源的抗菌類抗生素用于抑制或治療各種致病微生物感染，也為維護人類健康做出了巨大的貢獻。統計顯示，今天人類壽命較上世紀初增加了近20歲，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。截止到2011年，用于臨床的抗生素及其衍生物已達166個之多。然而，由于抗生素的頻繁使用，近年來不斷出現能夠抵抗多種抗生素的“超級細菌”，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(包括NDM-1)等，這些“超級細菌”已經嚴重威脅到了人類的生命健康。對此，人們一方面要合理使用抗生素，減緩具有多種耐藥性的“超級細菌”的出現，另一方面，針對耐藥細菌要加強新藥研究進程，以縮短新型抗生素的問世時間。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供四個具有抗腫瘤或抑菌活性的萘醌倍半萜類化合物及其藥用鹽。

本發明的萘醌倍半萜類化合物及其藥用鹽，其結構如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示：

式（Ⅰ）????????????????????????????????????式（Ⅱ）

式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=OH；或式（Ⅱ）中，化合物3：R=H；或化合物4：R=OH。

本發明人通過對海洋放線菌Streptomyces?niveus?SCSIO3406發酵提取物的HPLC-DAD圖譜分析，發現其所產次級代謝產物紫外吸收特征鮮明且比較少見，通過搖床放大發酵和提取純化，得到4個紫外吸收一致的同類化合物。經結構分析，其被確定為萘醌倍半萜類化合物，具體結構如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示，式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=OH；或式（Ⅱ）中，化合物3：R=H；或化合物4：R=OH。

通過對化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的抗腫瘤活性評價，發現化合物1-4對神經膠質瘤細胞株（SF-268）、乳腺癌細胞株（MCF-7）、人大細胞肺癌細胞株（NCI-H460）和人肝癌細胞（HepG-2）具有明顯抑制作用，尤其是化合物1和化合物2對人大細胞肺癌細胞株（NCI-H460）的抑制作用接近于臨床一線化療藥物順鉑。

因此，本發明的第二個目的是提供化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制備抗腫瘤藥物中的應用。

優選，所述的抗腫瘤藥物為抗神經膠質瘤、乳腺癌、人大細胞肺癌或人肝癌的藥物，進一步優選，當為化合物1和2時，所述的抗腫瘤藥物為抗人大細胞肺癌的藥物。

本發明的第三個目的是提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包括有效量的作為活性成份的如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，或其藥用鹽，和藥學上可以接受的載體。

優選，所述的抗腫瘤藥物為抗神經膠質瘤、乳腺癌、人大細胞肺癌或人肝癌的藥物，進一步優選，當為化合物1和2時，所述的抗腫瘤藥物為抗人大細胞肺癌的藥物。

通過對化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的抑菌活性評價，發現化合物1-4對大腸桿菌（Escherichia?coli?ATCC25922），金黃色葡萄球菌（Staphyloccocus?aureus?ATCC29213），嗜水氣單胞菌（Aeromonas?hydrophila?ATCC7966）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）有較好的抑菌活性，尤其是對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌有明顯的抑制效果，個別甚至高于陽性對照氨芐西林霉素（Ampicillin）。

因此本發明的第四個目的是提供化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制備抗菌藥物中的應用。

所述的抗菌藥物優選為抗大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜水氣單胞菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌的藥物。